Механизмы взаимодействия клеток в иммунном ответе

В ходе развития иммунного ответа разные клетки взаимодействуют друг с другом. Известно как минимум 2 механизма такого взаимодействия:

• адгезия клеток: мембранные молекулы одной клетки комплементарно связываются с мембранными молекулами другой клетки;
• взаимодействие при помощи медиаторов: клетка секретирует особые растворимые молекулы (медиаторы), Рц к которым присутствуют на мембранах других клеток; при связывании Рц с лигандом индуцируется тот или иной биологический эффект. Медиаторы, участвующие в развитии иммунного ответа, называют цитокинами и хемокинами.

Молекулы межклеточной адгезии
К молекулам межклеточной адгезии относятся селектины, адрессины, интегрины, вещества надсемейства иммуноглобулинов и ряд других.

• Селектины — трансмембранные белки на поверхности лимфоцитов, лейкоцитов и эндотелиоцитов. Общим для них является наличие во внеклеточной части лектиноподобного домена, способного комплементарно связывать сахара.
• Адрессины — муциноподобные молекулы на мембране эндотелиоцитов — лиганды для селектинов.

Селектины и адрессины обеспечивают селективную адгезию клеток у стенки сосуда, необходимую для их дальнейшего проникновения в очаг поражения.
• Интегрины — гетеродимерные белки, состоящие из крупной а-цепи и меньшей по размеру р-цепи.

LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated antigen — Аг, ассоциированный с функцией лимфоцитов) — наиболее важныйинтегрин для активации любого Т-лимфоцита, так как AT к LFA-1 способны блокировать активацию как неиммунных, так и иммунных Т-лимфоцитов.


Однако анализ врождённых генетических дефектов молекул адгезии показывает, что другие интегрины (например, CD2) способны компенсировать отсутствие LFA-1.

VLA (Very Late Activation antigens) — очень поздние Аг активации. Эти интегрины экспрессируются на Т-лимфоцитах на 2—4-е сутки от начала активации и имеют наибольшее функциональное значение для проникновения уже иммунного Т-лимфоцита в очаг воспаления, где ему надлежит организовать санацию от Аг.

• ICAM (Intercellular Adhesion Molecules — молекулы межклеточной адгезии) относятся к надсемейству иммуноглобулинов.
♦ Взаимодействие молекул адгезии LFA-3 и ICAM-1 на клетках эпителия тимуса с комплементарными им молекулами CD2 и LFA-1 на тимоцитах необходимо для удержания последних в тимусе на период их дифференцировки.
♦ Неиммунные Т-лимфоциты в Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов «прилипают» к АПК благодаря взаимодействиям LFA-1, CD2 и ICAM-3 на Т-лимфоците с ICAM-1, ICAM-2, LFA-1 и LFA-3 на АПК. Эта связь поддерживается несколько дней, за это время происходит пролиферация клона Т-лимфоцитов и дифференцировка их в лимфоциты-эффекторы.

Цитокины
Взаимодействия, опосредованные цитокинами, более динамичны и оперативны, чем адгезивные.


Для цитокинов характерны следующие общие свойства. • Разные типы клеток могут продуцировать одноимённые цитокины и экспрессировать Рц для них.• Действие цитокинов избыточно, «многословно», «чрезмерно». С одной стороны, разные цитокины могут вызывать внешне одинаковые реакции клеток, с другой — каждый цитокин индуцирует в разных клетках (и даже в одной) различные биологические эффекты.

• Цитокины в подавляющем большинстве случаев — близкодействующие медиаторы локальных взаимодействий клеток в очагах тех или иных процессов в тканях.
♦ В зависимости от точки приложения выделяют аутокринные эффекты (на саму клетку, секретировавшую цитокин) и паракринные эффекты (на рядом расположенные клетки) цитокинов.
♦ Эндокринные (дистантные, или системные) эффекты, когда цитокин достигает клетки-мишени, циркулируя с кровью, выявлены только для 4 цитокинов: TNFa, ИЛ-1, ИЛ-6 и M-CSF при тяжёлой системной патологии типа септического шока. У здоровых людей в крови удаётся обнаружить только два цитокина — ТФРB и M-CSF. Физиологическое значение этих эффектов неизвестно.
• Цитокины не депонируются в клетках, а синтезируются импульсно, «по запросу», начиная с транскрипции мРНК цитокина с соответствующего гена.


Единственное известное исключение — депонирование небольших количеств TNFa в гранулах тучных клеток.
• Матричная РНК цитокинов — короткоживущая, что объясняет транзиторный характер их продукции клеткой: они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию, но недолго.
• Каскадность действия цитокинов выражается в том, что под влиянием одного цитокина клетка может начать вырабатывать другие (или тот же самый). Это приводит к усилению биологических эффектов.
• Каскад цитокинов саморегулируется — клетка, начавшая продуцировать активационные цитокины, через несколько часов или суток переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует тормозные Рц, либо Рц для сигналов к апоптозу. По функциональному предназначению выделяют 5 основных групп цитокинов.

1. Гемопоэтические цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку всех клеток кроветворной системы. К ним относят колониестимулирующие факторы — CSF (Colony-Stimulating Factors) для гранулоцитарно/моноцитарной клетки-предшественника (GM-CSF), для предшественника моноцитов (M-CSF), для предшественника гранулоцитов (G-CSF); эритропоэтин, тромбопоэтин, ИЛ-3(мульти-CSF), ИЛ-5 (CSF для эозинофилов), ИЛ-7 (CSF для лимфоцитов), стволовоклеточный фактор — SCF (Stem Cell Factor, его второе название «c-kit-лиганд»).


К гемопоэтинам относят и ИЛ-1 под вторым названием — гемопоэтин-1, так как он поддерживает рост самых ранних клеток — предшественников кроветворения. Негативные регуляторы гемопоэза — фактор некроза опухоли TNFa и трансформирующий фактор роста ТФРр. Хемокин MIPa ингибирует ранние клетки-предшественницы гемопоэза.

2. Цитокины доиммунного воспаления (первичные провоспалительные цитокины) — «трио» ИЛ-1, TNFa, ИЛ-6. Они чрезвычайно плейотропны и активируют ткани вокруг себя. Их продуцируют главным образом макрофаги и лимфоидные дендритные клетки покровных структур в очаге внедрения патогена. ИЛ-1 и TNFa действуют преимущественно локально (если нет септического заражения крови), ИЛ-6 индуцирует биосинтез белков острой фазы в печени.

3. Цитокины — организаторы лимфоцитарного иммунного ответа регулируют пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и NK в периферических лимфоидных органах и тканях. В первую очередь их продуцируют активированные профессиональные АПК (макрофаги и ДК) и сами лимфоциты. К этой группе относят ИЛ-2 (митоген для лимфоцитов), ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФНу.

4. Цитокины — медиаторы иммунного воспаления являются продуктами иммунных Т-лимфоцитов и вызывают активацию лейкоцитов общевоспалительного назначения: ИФНу (активатор макрофагов и NK), ИЛ-5 (индуктор и активатор эозинофилов); лимфотоксины (активаторы нейтрофилов), в частности лимфотоксин-a, обеспечивающий образование воспалительных гранулем in vivo.

5. Противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины.


К ним относят ИЛ-10 (продуцируемый макрофагами и ингибирующий макрофаги) и ТФРр (продуцируемый иммунными СD4-Т-лимфоцитами и ингибирующий дальнейшую пролиферацию лимфоцитов). Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 — цитокины, оказывающие ингибирующее действие на макрофаги, также в конкретных процессах проявляют себя как противовоспалительные.

Хемокины
Среди цитокинов особое значение для иммуногенеза и модуляции иммунного воспаления имеют так называемые хемокины — небольшие (66—76 АК-остатков) секреторные белки, регулирующие перемещения лейкоцитов. Кроме того, большинство хемокинов поддерживает ангиогенез и продукцию коллагенов клетками соединительной ткани (регенерацию). В настоящее время идентифицировано не менее 50 хемокинов, в том числе многие факторы хемотаксиса моноцитов и ИЛ-8. Считают, что при соответствующих условиях любая клетка организма продуцирует те или иные хемокины. Хемокины обладают свойством связываться не только со своими лигандами на мембране клетки-мишени, но и с молекулами межклеточного матрикса, создавая в нём градиент концентрации по мере приближения к клетке-продуценту хемокина.
• Эти хемоаттрактанты имеют структурное сходство, в т.ч. в расположении остатков цистеина, образующих дисульфидные мостики. На основании расположения первых двух цистеиновых остатков хемокины подразделяют на 4 семейства: СС, СХС, С и СХЗС.

Рецепторы для цитокинов и хемокинов
Рецепторы для цитокинов входят в состав нескольких семейств.
• Семейство Рц для гемопоэтических цитокинов. Представлено гетеродимерными молекулами и включает Рц для интерлейкинов-3, 4, 5, 6, 7, 9 и 15; Рц для GM-CSF; Рц для эритропоэтина; Рц для гормона роста. Рц для ИЛ-2 существует в двух формах, одна из которых (ИЛ-2RBy) является гетеродимером (как и все Рц этого семейства), другая же имеет в своём составе дополнительную пептидную цепь и обладает более высокой аффинностью.
• Семейство для Рц интерферонов: гомодимерные трансмембранные молекулы. Помимо собственно Рц для ИФН, в семейство входит Рц для ИЛ-10.
• Семейство Рц для фактора некроза опухоли (TNFR) включает молекулы, состоящие из одной трансмембранной полипептидной цепи - TNFR-I и И, CD40, Fas (CD95), CD30, CD27, Рц для фактора роста нервов (NGFR). Путь проведения сигналов от Рц для цитокинов — самый короткий из известных, что соответствует физиологическим эффектам цитокинов (очень быстрым, но непродолжительным).
• Цитоплазматические участки Рц для цитокинов ассоциированы с киназами семейства Janus, которые способны фосфорилировать эти участки по остатку тирозина после связывания Рц с цитокином. Известно 4 члена этого семейства: Jakl, Jak2,Jak3, Tyk2. Их молекулярная масса от 11.0 тыс. до 140 тыс. дальтон.
• К фосфорилированным участкам Рц могут присоединяться молекулы из семейства STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) — проводники сигналов и активаторы транскрипции. Описано 7 молекул STAT: 1, 2, 3, 4, 5а, 5Ь, 6. Их молекулярная масса составляет

♦ Те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по остатку тирозина в N-концевом домене и димеризуют их.
♦ Образовавшиеся гомо- или гетеродимеры STAT отделяются от внутриклеточных цепей Рц и мигрируют в ядро, где вступают в связь с ДНК и активируют транскрипцию.

Рецепторы для хемокинов принадлежат к семейству семичленных трансмембранных «гармошек»; в это семейство входят также Рц для анафилатоксинов комплемента (С5а, СЗа, С4а), фоторецепторы (родопсин и бактериородопсин) и множество других. Рц этого семейства передают сигнал внутрь клетки через G-белки (ГТФ/ГДФ-связывающие белки).
• Каждый G-белок состоит из трёх пептидных цепей — Ga, G(3 и Gy. В покое Ga-цепь образует комплекс с ГДФ. При связывании Рц с лигандом ГДФ замещается на ГТФ и Ga-цепь диссоциирует от димера Gp + Gy.
• Ga-цепи различных G-белков имеют разные функции: одни активируют фосфолипазу Су, другие — аденилатциклазу, катализирующую образование циклического аденозинмонофосфата(цАМФ). Это приводит к разнообразным физиологическим эффектам, реализуемым посредством изменения режима функционирования ионных каналов, активации или блокирования разных биохимических реакций и так далее. • Кроме того, Ga-цепь обладает ГТФ-азной активностью, что позволяет ей вновь объединиться с другими субъединицами G-белка и прекратить проведение сигнала.


Оцените статью: (12 голосов)
4.25 5 12
Вернуться в раздел: Иммунология / Иммунный ответ
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.