Фенотипический продукт и клеточная экспрессия lr-генов

фото Фенотипический продукт и клеточная экспрессия  lr-генов
Подтверждением предположения, что гены, контролирующие молекулы II класса МНС, — это и есть Ir-гены, стали опыты, выполненные с линиями 2 и 13 морских свинок. Эти линии отличаются друг от друга только по антигенам II класса (Iа-антиге-нам).

Линии 2 и 13 реагируют на представленные в таблице антигены противоположно. Характер наследования силы иммунного ответа у гибридов первого поколения Fj и гибридов возвратного скрещивания свидетельствует о том, что генетический контроль иммунного ответа осуществляется одним доминантным геном. Сцепленность гена, контролирующего способность к иммунному ответу на определенный антиген, с присутствием в гибриде возвратного скрещивания гена для соответствующей молекулы II класса говорит о том, что либо это те же самые, либо очень близко сцепленные гены.
Подтверждением того, что гены иммунного ответа контролируют молекулы II класса МНС, являются опыты, проведенные в культуре in vitro с макрофагами в качестве антигенпрезентирующих клеток и примированными Т-лимфоцитами морских свинок линий 2 и 13, а также их гибридов. Особи линии 2 хорошо отвечают на антиген DNP-GL (конъюгат динитрофенила с полиглютаминовой кислотой, полилизином); линия 13 ареактивна к этому антигену. Напротив, особи линии 2 не отвечают на антиген GT (полиглютаминовая кислота, политирозин); при этом линия 13 развивает высокий иммунный ответ. Модель, включающая две противоположно реагирующие линии и два по-разному примирующих антигена, удобна для анализа фенотипического продукта Ir-генов.

Гибриды первого поколения (2x13)F1 в отличие от родителей отвечают полноценной реакцией на каждый из антигенов, так как способность к иммунному ответу наследуется по доминантному типу.


Тип клеток, на котором возможна экспрессия 1г-генов, определяли в системе взаимодействия макрофагов родителей, презентирующих один из антигенов, с Т-клетками гибридов (2х13)F1 примированных теми же антигенами. Результаты взаимодействия оценивали по интенсивности пролиферации Т-клеток. Если бы генетический контроль осуществлялся на уровне Т-клеток, то реакция пролиферации этих клеток не зависела бы от линии морских свинок. Однако ответ Т-клеток регистрировали только в случае ассоциации антигена с макрофагами от особей высокореактивных линий (макрофаги линии 2 — антиген DNP-GL или макрофаги линии 13 — антиген GT). В условиях, когда антиген дляТ-клеток был представлен макрофагами от особей ареактивных линий, ответа не наблюдалось (макрофаги линии 13 — антиген DNP-GL или макрофаги линии 2 — антиген GT).

Механизм генетического контроля на выбранные антигены включает следующую цепь событий. Молекулы II класса МНС высокореактивных линий представляют антиген в иммуногенной форме на поверхности макрофагов, образуя комплементарную связь с этим антигеном. Т-клетки при примировании распознают только комплекс молекул II класса с антигеном. В тех случаях, когда молекулы II класса в силу своих структурных особенностей не способны образовать комплекс с антигеном на поверхности макрофагов (молекулы II класса линии 13 — антиген DNP-GL), Т-клетки не вступают в процесс распознавания антигена, не при-мируются и, следовательно, не обеспечивают развитие иммунного ответа. Таким образом, представленные данные указывают на тот факт, что фенотипическим продуктом Ir-генов являются молекулы II класса МНС.

Данные о молекулярных механизмах комплементации генов при иммунном ответе подтверждают экспрессию Ir-генов в макрофагах, а также то, что фенотипическим продуктом этих генов являются молекулы II класса МНС.


В качестве примера приведем результаты опытов с двумя конгенными линиями мышей — В10 (Н-2Ь), В 10.А (Н-2к) и их гибридом (B10xB10.A)F1. Особи этих двух линий ареактивны к синтетическому полипептиду GL0 (полиглутаминовая кислота-полилизин-полифенилаланин). В то же время гибриды развивают сильный иммунный ответ. Генетический контроль в этой системе реализуется на уровне активности макрофагов, т. е. на уровне представления антигена в иммуногенной форме в комплексе с молекулой II класса ЕBа на поверхности фагоцитирующей клетки. Для Еа-цепи имеются только два аллель ных варианта: аллель «+», определяющий синтез соответствующей цепи, и аллель «-», не способный контролировать синтез этой цепи. Продукт аллеля «+» представлен только одной серологической специфичностью — 1а.7. В то же время Ер-цепь имеет несколько аллельных вариантов. Нулевой аллель для этого пептида отсутствует. Совместная «работа» генов ЕB и Еа приводит к формированию соответствующей молекулы II класса Ера, которая экспрессируется на клеточной поверхности (см. выше). Расшифровка механизма экспрессии молекул МНС делает понятным молекулярный механизм комплементации генов для обеспечения формирования ответа на антиген GL0. В схеме на основании экспериментальных данных возникающие отношения в выбранной паре конгенных линий мышей выглядят следующим образом. Ареактивная линия В10 (Н-2Ь) не экспрессирует ЕBа, так как имеет нулевойаллель Еа, хотя продукт гена Ер представлен в цитоплазме. У линии В10.А (Н-2к) с положительным аллелем Еа белок ЕBа экспрессируется на поверхности макрофагов, однако она не способна отвечать на выбранный антиген, поскольку белок ЕBа гаплотипа Н-2к не в состоянии обеспечить иммуногенность антигена GL0.


При этом макрофаги гибрида (BlOxBlO.A)F1 экспрессируют на своей поверхности два Е-белка: один, контролируемый родительской линией В10.А, и второй, «гибридный», образованный за счет работы гена Е мышей линий В10.А и В10. Таким образом, недостаток продукта нулевого гена Е компенсируется продуктом работающего аллельного гена партнера по скрещиванию.Результаты многолетней работы по выяснению механизмов генетического контроля силы иммунного ответа привели к достаточно конкретному заключению: сила иммунного ответа зависит от работы одного, аутосомного, доминантного гена; фенотипическим продуктом такого гена являются молекулы II класса МНС; клеточным типом, экспрессирующим этот ген, являются антиген-презентирующие клетки; в тех случаях, когда конформационные особенности антигенраспознающего участка молекул II класса соответствуют структуре антигена (точнее — антигенным эпитопам), образуется иммуногенный комплекс, экспрессирующийся на поверхности антигенпрезентирующих клеток, что и обеспечивает развитие иммунного ответа; напротив, неспособность молекул II класса особей определенного генотипа взаимодействовать с антигенными пептидами будет причиной иммунной ареактивности.

Значение работ по генетике иммунного ответа имеет то практическое применение, что прямо указывает на необходимость индивидуального подхода к вакцинации, изменения схем вакцинации в зависимости от индивидуальной реактивности пациентов на данный конкретный вакцинный материал. В тех случаях, когда реактивность высокая, доза вакцинного препарата должна быть достаточно умеренной и, наоборот, при низкой реактивности пациентов схемы должны быть более жесткими.


В связи с этим весьма актуален вопрос: возможен ли такой дифференциальный подход на практике, при массовой профилактической или экстремальной вакцинации?


Оцените статью: (8 голосов)
4.13 5 8
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.