Филогенетические аспекты

Воспроизведение возможных филогенетических событий, обеспечивших формирование суперсемейства иммуноглобулинов и в первую очередь антигенраспознающих структур, должно включать три определяющих положения:
1) в основе происхождения всех членов суперсемейства лежал предковый однодоменный пептид;
2) локусы, которые контролируют иммуноглобулинподобные молекулы, включающие несколько (от двух до семи) доменов, возникли в результате тандемных дупликаций исходного гена для однодоменного пептида;
3) разные домены суперсемейства обладают одним из двух способов взаимодействия между собой — гомофильной и гетерофильной формой.

Устоялось мнение, что гетерофильной форме взаимодействия предшествовали гомофильные молекулярные отношения. Цепь событий, приведших к формированию антигенраспознающих рецепторов как завершающих молекулярных структур в эволюции суперсемейства, представляется следующим образом. Предковые однодоменные белки, связанные с поверхностью клетки, в процессе межклеточного взаимодействия формировали гомодимер (А-А). Подобная форма отношений, очевидно, имела место при возникновении многоклеточных организмов.


Гомофильная форма взаимодействия сохранилась до настоящего времени у однодоменного белка Р0 и, возможно, Thy-1. В результате тандем-ной дупликации гена для однодоменного белка и последующих мутационных изменений, затрагивающих контактирующий участок молекулы, стали проявляться гетерофильные клеточные отношения (А-В). Дуплицированные гены экспрессировались в клетках одного и того же или разных типов. Мутационные изменения могли снижать аффинность А-В-взаимодействий, но не отменять их полностью. Экспериментально установленных случаев подобных форм взаимодействия много. Так, например, гетерофильные отношения существуют между поверхностным рецептором (KIR) NK-клеток и молекулами I класса МНС или между CD2 (LFA-2) и его лигандом CD58 (LFA-3). Представленные взаимодействующие молекулы относятся к суперсемейству иммуноглобулинов, т. е. их эволюционная история связана с общим предшественником. Возникшие гетерофильные отношения явились источником формирования V-доменов Т-клеточного рецептора (от домена В) и антигенпрезентирующей способности молекул МНС (от домена А).

Мутационные изменения в домене В носили множественный характер, но среди них были и такие, которые создавали условия для взаимодействия с комплексом А + чужеродный антигенный пептид.


В качестве чужеродных пептидов могли выступать вирусы или измененные собственные антигены. В такой ситуации V-ген Т-клеточного рецептора (УTCR-ген) попадал под положительное давление отбора. Последующие множественные дупликации УTCR-гена и параллельные и независимые мутационные изменения этих вновь возникших генов поставляли материал для дальнейшего действия естественного отбора, что и создавало набор генов для V-доменов Т-клеточных рецепторов, способных взаимодействовать с множеством различных чужеродных пептидов, комплексированных с антигенами МНС. В свою очередь, гены для доменов МНС также эволюционировали, создавая полиморфизм и полигению молекул этого комплекса. Однако эволюция как молекул МНС, так и Т-клеточных рецепторов имела свои ограничения. Широкая изменчивость касалась только участков доменов, непосредственно взаимодействующих с антигенным пептидом или распознающих этот пептид. В значительно меньшей степени изменения затрагивали те участки, которые вступают в контактные отношения независимо от антигена.

Т-клеточные рецепторы эволюционно предшествовали иммуноглобулинам, и УTCR-гены, вероятно, были исходными для Vlg-генов.


Об этом, в частности, говорят факты эволюционно более раннего проявления Т-клеточного иммунитета по сравнению с гуморальным иммунитетом. Отличие поверхностного иммуноглобулина В-клеток от Т-клеточного рецептора состоит в том, что антигенраспознающий рецептор В-клеток взаимодействует собственно с экзогенным пептидом без включения продуктов МНС в качестве распознаваемых структур. Кроме того, аффинность В-клеточного рецептора к антигенам значительно выше таковой Т-клеточного рецептора. Константа диссоциации для Т-клеточного рецептора составляет 10-4—10-5, в то время как этот показатель для поверхностного иммуноглобулина и антител находится в пределах 10-6—10-10. Вероятно, эволюция иммуноглобулинов пошла по линии освобождения зависимости от дополнительных клеточных образований (молекул МНС, корецепторов) и компенсаторного через усиление аффинности взаимодействия с экзогенным свободным антигеном.

Эволюция С1 -доменов на самых начальных этапах проходила, очевидно, самостоятельно, с умеренными дупликациями и мутационными изменениями. Факторами отбора в данном случае были не антигены, а иные, физиологические механизмы.


У позвоночных животных в результате транслокационных перестроек генов для V- и С-доменов возник единый информационный участок, контролирующий синтез различных изотипов иммуноглобулинов.Эволюционные изменения С2-доменов, входящих в структуру адгезивных и рецепторных молекул, остаются непонятыми.

Одно из существенных свойств эволюции суперсемейства иммуноглобулинов, как, впрочем, и других систем иммунитета, состоит в том, что в процессе филогенетического развития этого суперсемейства появляющиеся вновь функционально более совершенные молекулы не исключали предыдущих, от которых они возникли. Так, например, предковые домены Thy-1, B2-м, Р0, стоявшие у истоков формирования суперсемейства, широко представлены у современных видов. Возникновение доменов иммуноглобулиновых рецепторов и антител от доменов Т-клеточных рецепторов не отменило значимую, развившуюся функцию этих последних структур.Функциональное предназначение суперсемейства иммуноглобулинов разнообразно. Однако основное определяющее содержание системы — это обеспечение эффективного распознавания антигена с помощью двух специализированных классов молекул — иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

Эталонной молекулой суперсемейства является, конечно, иммуноглобулин. Собственно именно эта молекула дала название всему суперсемейству. Тот или иной белок может быть включен в состав данного молекулярного объединения при соблюдении двух условий — соответствия пространственной организации своих доменов особенностям конформации доменов иммуноглобулинов и достаточная степень гомологии с последовательностью аминокислот в доменах иммуноглобулинов. При распознавании ассоциированного с клеткой антигена Т-клеточный рецептор действует не изолированно, а с помощью дополнительных молекул — CD3y, CDb, CDe, CD4 и CD8. С процессом антигенного распознавания связаны также молекулы I и II классов МНС, выполняющие функцию представления антигена в иммуногенной форме для его распознавания Т-клеточными рецепторами.

Адгезивные и рецепторные молекулы суперсемейства: LFA3, CD2, поли-IgR, Fcy2b/ylR, CSF1R и др. — не принимают участия в процессе антигенного распознавания, но являются активными участниками регуляции иммунного ответа. Так, CD2 и LFA3 способствуют установлению контакта между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками, поли-IgR обеспечивает проникновение IgM и IgA через эпителиальные барьеры, CSF1R способствует дифференцировке клеток моноцитарного ряда. Функция других белков суперсемейства (Р0, Thy-1, LINK, alB) в иммунном реагировании неизвестна. Однако в отношении однодоменных белков ясно другое: именно они явились предковыми формами для эволюционного формирования всего суперсемейства. Эволюция суперсемейства иммуноглобулинов была сопряжена с эволюцией иммунокомпетентных клеток, что приводило ко все большему филогенетическому совершенствованию системы специфической защиты в целом.


Оцените статью: (9 голосов)
4 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.