Генетическая организация и основные белки комплекса МНС

фото Генетическая организация и основные белки комплекса МНС
Комплекс МНС расположен у человека на 6-й, а у мышей на 17-й хромосоме и занимает значительный участок ДНК, включающий до 4 • 106 пар оснований, или около 50 генов. Основными особенностями комплекса являются как его значительная полигенность — наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции, так и ярковыраженный полиморфизм — присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу. Полигенность и полиморфизм определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Все гены комплекса делятся на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов. У мышей гены Н-2К, -D и -L, у человека — HLA-А, -В и -С ответственны за образование тяжелой цепи (а-цепи) молекул I класса. Дополнительный однодоменный пептид, ассоциированный с основной цепью, — (32-микроглобулин (В2-М) контролируется геном, не входящим в комплекс. У человека этот ген расположен на 15-й, а у мышей — на 2-й хромосоме. Группа генов II класса ответственна за синтез а- и В-цепей антигенов данного класса, а- и (З-Гены объединены в близкосцепленные пары для каждого определенного антигена II класса: А и Е — у мышей; DP, DQ и DR — у человека. Кластер DR включает дополнительный В-ген, что обеспечивает образование двух антигенов DR — аВ1 и аВ2. Кроме того, к классу II относятся пары генов LMP и ТАР. Низкомолекулярные белки, контролируемые этими генами, принимают участие в подготовке чужеродного антигена к презентации Т-клеткам.


Кроме функциональнохорошо описанных генов I класса имеются гены того же класса (HLA-X, -Е, -J, -Н, -G, -F), предназначение которых пока неизвестно.

Гены класса III контролируют синтез белков, некоторые из белков принимают участие в иммунных процессах, например один из компонентов комплемента и факторы некроза опухолей (ФНО-а и ФНО-В). Здесь же локализованы гены, контролирующие образование ряда ферментов синтеза стероидов.Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты. Наиболее важными в иммунологическом смысле гликопротеинами, контролируемыми комплексом, являются антигены I и II классов.

Молекулы I класса экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, включающий тяжелую а-цепь и однодоменный В2-микроглобулин, нековалентно связанный с основным полипептидом. Методами рентгеноструктурного анализа выяснена пространственная организация этого антигена. Тяжелая цепь включает три домена: а1 а2 и а3. Конформация а3 и В2-микроглобулина напоминают складчатую структуру доменов иммуноглобулинов. Основное свойство антигенов I класса — связывание пептидов и представление их в иммуногенной форме — для Т-клеток зависит от двух других доменов — а, и а2. Эти домены имеют значительные а-спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют щель — место связывания пептидов.


Собственно комплекс пептида с а1 и а2-доменами определяет иммуногенность экзогенного антигена, его возможность взаимодействовать с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток.

Молекулы II класса также являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных а- и В-цепей, каждая из которых включает по два домена (а1а2 и В1В2 соответственно). Антигенсвязующая область подобно антигенам I класса формируется а-спиральными участками взаимодействующих цепей — доменами а1 и В1. Общее структурное сходство между двумя классами антигенов очевидно. Это — однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов, равное четырем, конформационное строение антигенсвязующего участка, близкие молекулярные массы — около 44 — 49 кДа.

Наряду с полигенностью МНС характеризуется крайне выраженным полиморфизмом (рис. 3.8). Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм определенного гена, как МНС. У человека наибольшее число аллельных вариантов (от 20 до 72) известно для генов I класса и генов DPВ, DQВ и DRВ II класса. Гены, контролирующие а-цепь антигенов II класса, характеризуются меньшей изменчивостью, а у гена D RА она по неизвестным причинам вообще отсутствует. Гомологом такого инвариантного гена у мышей является Еа. Число аллелей различных генов, выявлено для кавказской популяции (белой расы). Индейцы Америки и коренное население Востока имеют дополнительные аллели. Крайне высокий уровень аллельных генов и доминирующее присутствие в популяции гетерозигот при условии кодоминантного наследования обусловливают индивидуальность особей вида по антигенам МНС.


Долгое время биологический смысл столь выраженного полиморфизма оставался непонятным, хотя какое-то (?) селективное значение такой аллельной изменчивости было очевидным. В последние несколько лет доказано, что подобный полиморфизм прямо связан с процессом презентации антигенных эпитопов Т-клеткам.

Аллельные формы антигенов МНС могут отличаться друг от друга по 20 аминокислотным остаткам. Большинство из аминокислотных замен локализовано в N-концевой части молекул и главным образом в доменах, формирующих антигенсвязующий участок. Именно в этой изменчивости аминокислотной последовательности антигенсвязующего участка заключена потенциальная возможность взаимодействия с различными пептидами. С полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа. В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие щель у антигенов II класса, не в состоянии связать пептидный фрагмент чужеродного антигена, Т-хелперы остаются ареактивными и их помощь В-клеткам не реализуется. Это обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании.

Основные события, которые привели к формированию разнообразия генов МНС в процессе эволюции, связаны с тандемными дупликациями, точечными мутациями, рекомбинацией и конверсией генетического материала. Тандемные дупликации — процесс повторения исходного гена на той же самой хромосоме — хорошо известны для многих генетических систем, контролирующих синтез белков, например иммуноглобулинов.


Именно в результате этого процесса возникло несколько полигенных форм антигенов как I, так и II классов. Спонтанные замены отдельных нуклеотидов в процессе редупликации ДНК (точечные мутации) также хорошоизвестны, они приводят к формированию аллельных генов, которые определяют полиморфизм белков. Рекомбинации между отдельными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза могут привести к обмену как целых участков этих хромосом, так и отдельных генов и даже частей генов. В последнем случае процесс называется генной конверсией. Мутации, рекомбинации и конверсия генов создают многообразие их аллельных форм и определяют полиморфизм антигенов МНС.


Оцените статью: (10 голосов)
3.9 5 10
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.