Вариабельность иммуноглобулинов

Антигенсвязывающий участок, или активный центр антител, формируется при взаимодействии VH- и Уь-доменов. Изменения в последовательности аминокислотных остатков этих доменов от белка к белку определяют собственно меняющуюся специфичность антител. Все V-домены делятся на три основные группы: VK, Vx — для легких цепей к- и Л-типов соответственно и VH — для тяжелых цепей. Каждая группа включает, в свою очередь, несколько подгрупп: VK — три, Vx — пять и VH — четыре. Белки одной подгруппы имеют около 75 % идентичных остатков, тогда как белки разных подгрупп идентичны только в 50 % положений. Для примера сравните последовательности первых двадцати пяти N-концевых аминокислотных остатков Vк-доменов, представленных на рис. 2.9. Подгруппа состоит из определенного числа индивидуальных V-доменов. Число индивидуальных вариантов для всех четырех подгрупп VH — около 30 ООО (возможно больше), для VK — около 1000.

Гипервариабельные и каркасные участки
В общей линейной последовательности аминокислотных остатков V-доменов имеются положения консервативные, где замены одних аминокислот на другие незначительны или даже отсутствуют, и положения с частыми заменами.


Эти последние получили название гипервариабельных участков. В VH- и VL-доменах человека выявлено по три гипервариабельных участка. 3. By и У. Кабат в 1970 г. предложили способ расчета уровня вариабельности в отдельных аминокислотных положениях по формуле V= n/f, где V — показатель вариабельности; п — число всех аминокислотных остатков, которые обнаружены в данном положении при анализе всех изученных белков; f — частота наиболее часто встречающегося в данном положении аминокислотного остатка. By и Кабат в качестве примера приводят следующий расчет. В положении 7 легкой цепи из 63 изученных иммуноглобулинов в 41 случае представлен серин. Кроме того, в этом же положении обнаруживаются пролин, треонин и аспарагиновая кислота — всего 4 аминокислоты. Частота встречаемости (f) серина будет 41 :63 = 0,65. Из этогоможно найти величину вариабельности в положении 7: 4:0,65 = 6,15. Из предложенной формулы величина К для инвариантного положения будет равна 1. В то же время теоретически возможный верхний предел вариабельности для 20 аминокислот с одинаковой частотой встречаемости 1/20 составит 20: 1/20 = 400.

Количество гипервариабельных положений по отношению к количеству относительно инвариантных положений незначительно и составляет всего 15 —20 % от общего числа аминокислотных остатков V-домена.


Молекулярный консерватизм инвариантных положений иллюстрируют сравнительные данные по гомологии иммуноглобулиновых доменов акул и млекопитающих. Гомология между VL-доменами двух видов акул — тигровой акулы и галапагосской акулы — очень высока и составляет 75 % идентичных положений. Степень гомологии VL этих видов акул с VL человека и собаки, учитывая филогенетический разрыв между ними, также можно считать значительной: ~ 55 %. В то же время число совпадающих положений между константными участками легких цепей (CL) акул, с одной стороны, и человека, мыши и кролика, с другой, — всего 20 %. Эти факты указывают на то, что V-домены более консервативны в эволюции позвоночных, чем С-домены, и консервативность связана с каркасными участками.

Пространственная организация антигенсвязующего участка
Методом рентгеноструктурного анализа кристаллизованных белков выяснена «морфология» V-доменов.Упаковка в глобулу полипептида, составляющего V-домен, происходит так, что гипервариабельные участки оказываются в непосредственной близости друг от друга со стороны «внешнего» 1\тН2-конца.


Каркасные (инвариантные) участки содержат последовательности, вступающие в контактное взаимодействие с VL-доменом при образовании антигенсвязующей области иммуноглобулина. Взаимодействующие VH- и У,.-до-мены формируют полость — место расположения антигена. Способность миеломного белка New образовывать комплекс с витамином К,ОН позволила рассчитать размеры антигенсвязующей полости для конкретного гаптенного антигена. Глубина такой полости 0,5 — 0,6 нм, длина 1,6 нм, ширина 0,7 нм. В большинстве других случаев размеры полости составляют: длина 2,5 — 3,6 нм, ширина 1,0—1,7 нм, глубина 0,6 — 0,7 нм.


Оцените статью: (8 голосов)
4 5 8
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.