Вспомогательные репродуктивные технологии и молочные железы

фото Вспомогательные репродуктивные технологии и молочные железы
Несмотря на то, что индукция суперовуляции как метод лечения бесплодия широко применяется в клинической практике более 30 лет, до сих пор остается невыясненным вопрос о влиянии этого метода лечения на развитие изменений молочных желез. Этот вопрос стал еще более актуальным в связи с применением методов ВРТ.

Вопрос о дополнительном канцерогенном действии супрафизиологических уровней эстрогенов (при стимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий) в настоящий момент остается открытым.

Используя Cambridge Medline System, за последние 15 лет нам удалось обнаружить три сообщения о возможной связи овариальной стимуляции и рак молочной железы. В первом из них говорилось о возникновении карциномы молочной железы у 34-летней англичанки после 2 неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов (ЭКО-ПЭ) в полость матки (за 2 и 6 мес. до заболевания). Стимуляция овуляции проводилась кломифенцитратом и ФСГ по стандартной методике. Женщина страдала первичным трубным бесплодием, не имела семейного анамнеза рака молочной железы, в течение 9 лет до попыток ЭКО-ПЭ принимала оральные контрацептивы. После каждой попытки стимуляции пациентка в течение 6—8 нед. отмечала увеличение молочных желез.

В операционном материале была обнаружена низкодифференцированная карцинома протока молочной железы. Рецепторов к эстрадиолу и прогестерону обнаружено не было.


В дискуссии авторы предполагают, что возможной причиной рака молочной железы мог быть повышенный при овариальной стимуляции уровень эстрадиола (примерно в 10 раз по сравнению с естественным циклом). В другом сообщении говорится о случае РМЖ II стадии у 41-летней женщины, которая в возрасте 36 лет перенесла 3 неудачные попытки ЭКО-ПЭ, а в 40 лет родила ребенка после удачной попытки. У данной пациентки мать и бабушка болели РМЖ до 50 лет, бабушка матери и ее сестра умерли к 50-летнему возрасту от рака яичника. Авторы сообщают о носительстве данной семьей гена BRCA1 и отмечают возможную связь более раннего, чем у родственников, начала заболевания с овариальной стимуляцией и беременностью.

Следует упомянуть статью израильских авторов, в которой сообщается, что за 10 лет работы клиники лечения бесплодия у 16 из 916 женщин, обратившихся за помощью в возрасте до 48 лет, развился рак молочной железы. Авторы отмечают, что все заболевшие пациентки подвергались длительной овариальной стимуляции. У 13 из 16 больных в клетках опухоли были обнаружены рецепторы к эстрадиолу, что, по мнению авторов, может свидетельствовать о связи между возникновением опухоли и предыдущей стимуляции овуляции.

В работе австралийских авторов сообщаются результаты наблюдения за 5564 женщинами, которым с 1978-го по 1992 год проводилась овариальная стимуляция в программе ЭКО-ПЭ. Продолжительность наблюдения за пациентками составляла от года до 15 лет.


При сравнении ожидаемых и наблюдаемых частот возникновения РМЖ и рака яичников не было выявлено повышения частоты возникновения РМЖ, тогда как в 1,7 раза повышался риск возникновения рака яичников. Данная работа является на текущий момент единственной попыткой выявить статистическую зависимость между возникновением РМЖ и овариачьной стимуляцией.

Применение индукторов овуляции в методах ВРТ ломает нормальные механизмы отбора и созревания яичниковых фолликулов. Уровень эстрадиола в фолликулиновую фазу стимулированного менструального цикла в несколько раз выше, чем в спонтанных циклах, и сохраняется таким в течение длительного времени. Индукция овуляции ведет к увеличению числа клеток гранулезы и, как следствие, к повышению уровня сывороточного прогестерона, который в 5—7 раз превышает таковой у женщин при физиологическом менструальном цикле. Применение индукторов суперовуляции в программах ЭКО приводит к увеличению числа женщин с избыточным уровнем эстрогенов, что рассматривается как возможный этиопатогенетический фактор развития патологии молочных желез. К индукторам овуляции относятся препараты, непосредственно воздействующие на фолликулярный аппарат яичников.

Первым и наиболее распространенным из них стал кломифенцитрат, который, являясь антиэстрогеном конкурентного типа, вызывает повышение уровня эндогенных го-надотропинов (ФСГ и Л Г) и тем самым стимулирует рост и развитие фолликулов. Кломифена цитрат обладает способностью связываться с рецепторами эстрогенов на всех уровнях репродуктивной системы: в органах-мишенях, яичниках, гипофизе, гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах.


Он занимает рецепторные места в тканях, конкурируя с имеющимися в организме собственными эстрогенами и не оказывая специфического действия на клетку.

При приеме препарата биологический эффект в тканях проявляется резким снижением концентрации эстрадиола, что принято обозначать как антиэстрогенное действие. Падение концентрации эстрадиола по принципу обратной связи вызывает усиление секреции ГнРГ, который стимулирует синтез гонадотропинов, в первую очередь ФСГ, аденогипофизом. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, следовательно, и синтез эстрадиола клетками гранулезы растущих фолликулов, позволяя нескольким растущим фолликулам достигать преовуляторной стадии.

Применение кломифенцитрата приводит к восстановлению овуляции у большого числа больных, однако частота наступления беременности остается невысокой. Кроме того, имеется значительная группа женщин, рефрактерных к этому виду лечения. Это обусловлено антиэстрогенным эффектом кломифенцитрата, который приводит к нарушению физиологических параметров цервикальной слизи и рецептивности эндометрия. Считается, что даже применение максимальных доз кломифенцитрата не дает желаемого повышения уровня эндогенных гонадотропинов. К прямым индукторам овуляции относятся препараты, получаемые из мочи женщин, находящихся в пери- и постменопаузе (человеческие менопаузальные гонадотропины — чМГ), обладающие активностью Л Г и ФСГ. Введение чМГ в ранней фолликулярной фазе менструального цикла обеспечивает вступление в гонадотропинзависимую фазу роста большого количества фолликулов.




Наличие ФСГ в препаратах чМГ играет решающую роль в формировании когорты развивающихся фолликулов и отборе лидирующих фолликулов. Л Г необходим для синтеза эстрогенов. В тека-клетках под воздействием Л Г вырабатываются андрогены - основной субстрат для последующего синтеза эстрогенов клетками гранулезы, который происходит под влиянием ФСГ.

При проведении циклов индукции овуляции прямыми индукторами в преовуляторный период уровень эстрогенов увеличивается в 10 раз, поэтому можно предположить их влияние на развитие патологических изменений в молочных железах, обусловленных изменением гормонального фона при повторных циклах индукции овуляции.

В нашем исследовании пациенткам, обратившимся в Центр репродуктивной медицины г. Красноярска для лечения бесплодия методом ЭКО, применены два основных протокола стимуляции суперовуляции. Лечение по длинному протоколу начиналось с конца лютеиновой фазы менструального цикла и предусматривало применение агонистов ГтРГ для достижения десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы. Стимуляция суперовуляции по короткому протоколу проводилась с использованием гонадотропинов с 1—2-го дня менструального цикла без предварительной десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы агонистами ГтРГ.

У всех пациенток III группы (контрольной), стимулированных гонадотропинами с предшествующей десенситизацией гипофиза агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГтРГ), при УЗИ молочных желез после проводимого лечения патологии выявлено не было.


При ультразвуковом обследовании молочных желез женщин контрольной группы, стимулированных гонадотропинами без предварительной десенситизации гипофиза, изменения по типу диффузной формы наблюдались у 2 женщин (12,5%).

После стимуляции гонадотропинами без предшествующей десенситизации гипофиза у 4 пациенток (26,6%) I группы (с узловой и кистозной формами мастопатии) наблюдалось появление новых узловых или кистозных образований либо увеличение размеров уже имеющихся.

При применении агонистов ГтРГ с целью предварительной десенситизации гипофиза у одной женщины (5,5%) I группы диагностировано новое уплотнение ткани молочных желез. При обследовании женщин II группы (с диффузной формой мастопатии) у двух (12,5%) наблюдалось появление кистозных образований после стимуляции суперовуляции без предшествующей десенситизации гипофиза и ни у одной женщины не изменилась ультразвуковая картина состояния молочных желез после стимуляции суперовуляции с предварительной десенситизацией гипофиза.

Таким образом, наибольшее число узловых форм после стимуляции суперовуляции развилось у женщин I группы, которым был применен короткий протокол (26,6%), появились новые узловые образования в молочных железах либо увеличились в размерах уже имеющиеся узлы, в то время как при применении длинного протокола узловые формы развились только у 5,5% женщин.

У 12,5% женщин II группы, которым был применен короткий протокол, на фоне диффузной мастопатии появились очаговые образования в структуре молочных желез. При применении длинного протокола ни у одной из женщин не появилось узловых образований в структуре молочных желез по данным УЗ И.

Проведение лазерной флоуметрии у обследуемых всех групп позволило получить объективные данные о состоянии микроциркуляции в ткани молочных желез. Для решения вопроса о влиянии проведенного лечения на состояние микроциркуляции ткани молочных желез у женщин проводили повторное исследование через 2-3 мес. после стимуляции суперовуляции.

У женщин контрольной группы не отмечалось достоверного снижения микрокровотока, все показатели вернулись к нормальному уровню у 85% пациенток (р<0,001). У женщин I и II групп при стимуляции гонадотропинами без предварительной десенситизации гипофиза сохранялось статистически достоверное замедление микрокровотока в ткани молочных желез у 60% обследуемых (р<0,05). У женщин всех групп исследования во время пика эстрогенов отмечалось статистически достоверное замедление кровотока в ткани молочных желез (р<0,05). У женщин II и III групп при стимуляции гонадотропинами без предшествующей десенситизации гипофиза сохранялось статистически достоверное замедление микрокровотока в ткани молочных желез у 60% обследуемых (р>0,05). При стимуляции суперовуляции с предварительной десенситизацией гипофиза агонистами ГтРГ лишь у 20 и 17% женщин II и III групп соответственно отмечалось замедление микроциркуляции в ткани молочных желез (р>0,05).

Использование лабораторных методов диагностики для раннего и своевременного выявления данной патологии является одной из актуальных задач современной медицины. Одной из таких методик может являться определение инсулиноподобного фактора роста-I (ИПФР-1) в сыворотке крови. Рядом исследований установлено, что ИПФР-1 вызывает пролиферацию эпителия. После воздействия прогестерона эффекты факторов роста проявляются отсрочено, причем между самими факторами роста существуют взаимодействия, которые выражаются в изменении их экспрессии и связи с рецепторами.

Разнонаправленно влияя на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обусловливают противоположные эффекты прогестерона на ткани. Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим ее ингибированием. В связи с этим одной из задач данного исследования явилось исследование уровня ИПФР-1 в сыворотке крови до начала стимуляции суперовуляции и через 3 мес. после лечения.

Выявленный входе исследований уровень ИПФР-1 в сыворотке крови имел разброс в продолжительном числовом диапазоне значений. При этом показатели во всех исследуемых группах перед стимуляцией суперовуляции не различались друг от друга. Для женщин контрольной группы были характерны средние значения для данного показателя в соответствующих половозрастных когортах — 27,3±3,5 нг/мл, и все определенные величины находились в пределах от 12 до 50 нг/мл.

В первой исследуемой группе выявленные значения ИПФР-1 находились в диапазоне от 12 до 65 нг/мл. Столь широкий разброс показателей объясняется различной степенью выраженности изменений в молочных железах и давности заболевания. Среднее значение оказалось равным 29,9+3,8 нг/мл, что совсем не отличается от аналогичного показателя для группы контроля.

Во второй исследуемой группе выявленные значения ИПФР-1 находились в диапазоне от 12 до 68 нг/мл. Среднее значение оказалось равным 30,3±9,6 нг/мл, что достоверно не превышает аналогичный показатель для группы контроля. Анализируя приведенные данные, становится видно, что значения И ПФР-1 в сыворотке крови у женщин всех исследуемых групп статистически достоверно не отличаются.

При определении ИПФР-1 в сыворотке крови в динамике через 2—3 мес. после стимуляции суперовуляции у женщин контрольной группы выявленные значения ИПФР-1 находились в диапазоне от 24 до 68 нг/мл. Среднее значение оказалось равным 42,8 нг/мл +7,9. Такое значение является достоверно отличным от исходного значения ИПФР-1 у женщин контрольной группы до начала стимуляции суперовуляции.

У женщин I группы исследования при определении уровня ИПФР-1 через 2—3 мес. после проведенной стимуляции суперовуляции значения колебались от 24 до 77 нг/мл. Среднее значение оказалось равным 44,1 ±8,8 нг/мл. Такой показатель является достоверно отличным от показателя исходного уровня ИПФР-1 у женщин I группы до стимуляции суперовуляции. Выявленное значение ИПФР-1 у женщин II группы исследования через 2—3 мес. после стимуляции суперовуляции колебалось от 24 до 68 нг/мл. Среднее значение составило 43,0±11,9 нг/мл. Данный показатель достоверно отличается от исходного уровня ИПФР-1 у женщин II группы до начала стимуляции суперовуляции.

Таким образом, у женщин всех исследуемых групп выявлено достоверно значимое повышение уровня инсулиноподобного фактора роста в сыворотке крови (р<0,05) через 2—3 мес. после проведенной стимуляции суперовуляции.

При сравнении уровня ИПФР-1 у женщин через 2—3 мес. после стимуляции суперовуляции всех исследуемых групп нет достоверного отличия (42,8; 44,1; 43,0 нг/мл соответственно). Однако роль инсулиноподобного фактора роста-1 в пролиферативных процессах в ткани молочных желез очевидна, что требует дальнейшего изучения.

Учитывая возможные негативные эффекты колебаний гормонов во время индукции овуляции осуществляются попытки разработать программы медикаментозной «защиты» молочных желез. Так, например, опубликован опыт применения препарата Мастодинон в программах ЭКО.


Оцените статью: (13 голосов)
4.08 5 13
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.