Роль биосфантов в лечении рака молочной железы

Возможности лечения рака молочной железы (РМЖ) даже при наличии отдаленных метастазов существенно возрастают за счет расширения арсенала препаратов — химиотерапевтических, гормональных, а также благодаря появлению и внедрению в лечебный процесс целой группы неспецифических противоопухолевых средств — бисфосфонатов, которые способны оказывать значительное влияние на течение метастатического процесса в костной системе.

Около60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения и до 75 % — в более поздний период, большинство из которых составляют метастазы в кости.
Метастазы в кости значительно отягощают течение болезни, ухудшают качество жизни пациента, поскольку обусловливают возникновение болевого синдрома, угрозу перелома, нарушение функции конечностей, риск развития гиперкальциемии. Характер анатомических проявлений метастазов в кости рака молочной железы чаще всего является остеолитическим или смешанным. Несмотря на то что костные метастазы являются относительно благоприятным прогностическим признаком по сравнению с поражением висцеральных органов, они оказывают заметное влияние на продолжительность жизни: 5-летняя выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости составляет всего 20%.

Основными компонентами комплексного лечения метастатического костного поражения РМЖ являются лучевая терапия, гормоно- и химиотерапия.


Удельный вес каждого компонента зависит от конкретной клинической ситуации — возраста больной, состояния овариально-менструальной функции, уровня рецепторов гормонов, локализации метастазов и их количества, длительности безрецидивного интервала, наличия метастатического поражения внутренних органов. Лечение больных с метастатическим РМЖ должно быть комплексным и основываться на рациональном применении системной терапии и локальных воздействий, которые необходимо использовать так и в такой последовательности, чтобы по возможности достичь максимальной ликвидации симптомов при наименьшей токсичности.

В последние годы становится уже привычным довольно широкое использование некоторых препаратов из группы бисфосфонатов, пока в основном в составе комплексного лечения развившихся множественных метастазов в кости или их осложнениях.
В общей схеме комплексной противоопухолевой терапии бисфосфонаты представляют новый и отличный от предыдущих подход. Бисфосфонаты — это новый класс лекарственных препаратов, созданный для лечения различных заболеваний костной системы и нарушений метаболизма кальция.


Более 10 лет проводятся интенсивные исследования по оценке эффективности некоторых препаратов этого класса при лечении метастазов злокачественных опухолей в кости, преимущественно литического характера.
В здоровой кости постоянно происходит перестройка, заключающаяся в образовании и резорбции кости при участии остеокластов и остеобластов. Сложный механизм контроля перестройки обеспечивает в норме баланс образования кости и ее резорбции.

Рак молочной железы, часто и рано метастазирующий в кости, вызывает нарушение равновесия процессов костной перестройки с превалированием костной деструкции над ее формацией. Опухолевые клетки могут продуцировать множество растворимых факторов, цитокинов, таких как РТНгР (белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном), ин-терлейкинов IL-loc, IL-lp\ IL-6, простагландинов и др., которые стимулируют остеокласты к костной резорбции и создают благоприятные условия для инвазии опухолевых клеток. В результате остеолиза высвобождаются факторы роста опухоли, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. Так замыкается патологический круг костной деструкции.

Маркерами костной резорбции могут быть: повышение уровня кальция и других компонентов костного матрикса, продукции коллагена I типа — N-телопептида (NTX), С-телопептида (СТХ), пиридинолина (РУД) и дезоксипиридинолина (ДПД), которые особенно показательны для РМЖ.

Бисфосфонаты обладают способностью к ингибированию резорбционных процессов в кости путем снижения активности остеокластов.


Подавляя резорбцию кости, бисфосфонаты тормозят высвобождение ростовых факторов, тем самым блокируя обратную связь с опухолевыми клетками, что способствует снижению активности пролиферации опухолевых клеток. Бисфосфонаты могут также снижать адгезию опухолевых клеток к кости, что делает кость менее доступной для них, сдерживая появление новых метастатических очагов.

Изучена эффективность при костных метастазах РМЖ нескольких препаратов из группы бисфосфонатов: этидроната, клодроната (бонефоса), памидроната (аредия) и золедроната (зомета) — представителя третьего поколения бисфосфонатов. Ведутся исследования еще одного препарата этой группы — бондроната. Уникальным свойством всех бисфосфонатов является способность подавлять костную резорбцию, однако противорезорбционная активность различных препаратов имеет существенные различия. Например, зомета имеет в 10 раз более высокую активность в сравнении с памидронатом, и в 100 раз — в сравнении с бонефосом.

Остеолитические повреждения характеризуются высокими показателями костной деструкции и развитием ряда осложнений, таких как переломы, компрессии, сдавление спинного мозга или его корешков, боли.


Нередким осложнением является и гиперкальциемия. Среди больных РМЖ на протяжении всего периода болезни гиперкальциемия встречается в 18—40% случаев и развивается, как правило, на поздних этапах болезни, при обширном костном метастазировании.

Международным стандартом влечении гиперкальциемии является терапия бисфосфоната-ми. До последнего времени наиболее часто использовался памидронат (аредия) в дозе 60—90 мг. С появлением зометы предпочтение влечении гиперкальциемии отдается этому препарату. В сравнительном исследовании было показано, что нормализация уровня кальция в крови на 4-й, 7-й и 10-й дни наблюдается у 33,3%, 63,6% и 69,7% больных, получавших 60—90 мг памидроната и соответственно у 45,3 %, 82,6 % и 88,4 % при введении 4 мг зометы. В эти же сроки происходит и купирование клинических проявлений гиперкальциемии, эффект нормализации кальция сохраняется длительное время. При возобновлении гиперкальциемии возможно проведение повторных курсов лечения бисфосфонатами.

Rosen I.S. и соавт. приводят данные по исследованию III фазы зометы в сравнении с памидронатом влечении костных метастазов РМЖ и множественной миеломы у 1122 больных. В исследовании принимали участие 248 международных центров. Эффективность лечения костных метастазов 2-часовой инфузией 90 мг памидроната и 15-минутным внутривенным введением 4 мг зометы каждые 4 недели в течение года оказалась примерно одинаковой по таким показателям, как число больных с возникшими костными осложнениями (44% и 46%), медиана времени до первого костного осложнения — 363 и 373 дня. При продлении наблюдения до 25 месяцев выявилось преимущество зометы в снижении риска возникновения осложнений костных метастазов на 20% в сравнении
с группой больных, получавших памидронат. Кроме того, зомета проявляет эффективность у больных РМЖ не только с остеолитическими метастазами, но и при наличии остеобластического компонента при метастазах смешанного характера.

В результате применения бисфосфонатов у больных РМЖ с множественными метастазами в кости наблюдается существенное уменьшение болевого синдрома, патологических переломов костей, улучшение самочувствия и повышение показателей, характеризующих качество жизни пациента. Однако пока нет сведений об увеличении продолжительности жизни. Вместе с тем применение бисфосфонатов не исключает возможность одновременного использования противоопухолевых препаратов: химиотерапевтических средств, эндокринной терапии, а также локальной лучевой терапии. В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией бисфосфонаты замедляют прогрессирование костных метастазов, стабилизируют имеющиеся изменения, способствуют развитию в этих областях остеосклероза и снижению числа различных осложнений костных метастазов.

Вместе с тем включение бисфосфонатов в комплекс лечения больных РМЖ с осложнениями костных метастазов не увеличивает стоимости медицинской помощи ни в сочетании с химиотерапией, ни в сочетании с гормонотерапией. Даже наоборот — снижает общую стоимость медицинской помощи за счет сокращения потребности в дополнительных паллиативных средствах: анальгезирующих, наркотических, лучевой терапии, паллиативных хирургических вмешательствах и др.
Таким образом, можно отметить, что в клинической практике бисфосфонаты в лечении метастазов РМЖ в кости вполне обоснованно находят достаточно широкое распространение.

Кроме того, развернуты исследования и по изучению возможности профилактики возникновения костных метастазов с помощью бисфосфонатов, в частности зометы при РМЖ, а также у больных раком предстательной железы.
Предклинические исследования бисфосфонатов позволяют предположить, что помимо действия на остеокласты и костную резорбцию они обладают и некоторой противоопухолевой активностью и могут подавлять метастатический процесс. Исследования in vitro по инкубации клеток РМЖ, простаты, миеломы с бисфосфонатами выявили снижение выживаемости опухолевых клеток, в частности РМЖ. Наибольшую активность проявляли азотсодержащие бисфосфонаты — зомета и памидронат в сравнении с клодронатом. Угнетение размножения клеток происходило посредством апоптоза, клеточного некроза и/или цитостаза.

Отмечено снижение количества выживших клеток и увеличение числа клеток вапоптозе. При культивировании клеток РМЖ в присутствии зометы и паклитаксела угнетение опухолевого роста было более выраженным, чем с каждым из этих препаратов в отдельности, что может свидетельствовать о синергизме апоптозной активности с противоопухолевыми препаратами.

Установлено также ингибирование роста клеток эндотелия, индуцируемого ростовыми факторами, с чем связывают возможный антианги-огенный эффект зометы.
Таким образом, противоопухолевый потенциал бисфосфонатов может складываться из цитотоксического или цитостатического действия, индукции апоптоза в клетках опухоли, а также влияния на процесс метастазирования и ангиогенез.
В клинике начато международное кооперированное исследование по изучению возможностей зометы в профилактике метастазирования в кости РМЖ и простаты с предполагаемым включением 5000 больных.

Применение бисфосфонатов возможно также при эндокринной терапии РМЖ, так как они могут способствовать профилактике снижения костной плотности или повышению ее при развившейся остеопении. В экспериментальных исследованиях было показано, что зомета сохраняет костную массу, архитектуру кости и крепость ее у эстрогендефицитных животных.

В заключение следует подчеркнуть, что бисфосфонаты играют важную роль в комплексном лечении РМЖ, и показаниями к их применению могут быть: наличие костных метастазов; профилактика метастазирования в кости; предотвращение остеопении. Применяемые в клинике азотсодержащие бисфосфонаты памидронат и зомета высоко эффективны также при гиперкальциемии. Оба препарата хорошо переносимы и не вызывают серьезных осложнений. Предпочтение в большинстве случаев высказывается в пользу зометы. Зомета более удобна в применении в сравнении с памидронатом. Время инфузии зометы составляет 15 минут, в то время как длительность введения памидроната составляет не менее 2 часов. Пациенты, получавшие последовательно оба препарата, отдают предпочтение зомете.


Оцените статью: (9 голосов)
4 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.