Лечение костных метастазов при раке молочной железы

Терапия костных метастазов включает в себя системное противо опухолевое лечение (химиотерапия, гормонотерапия), локальную лучевую терапию на зоны костного метастазирования, системную радионуклидную терапию, а также ортопедическую хирургию, чаще всего в связи с патологическими переломами или сдавлением спинного мозга.

Стандарты лечения диссеминированного рака молочной железы с метастазами в кости мало отличаются от лечения запущенного рака молочной железы с другими метастазами.
Сроки жизни больных с метастазированием по костям довольно продолжительные — от 24 до 52 месяцев. Одновременное развитие экстраскелетных метастазов (легкие, печень) резко ухудшает прогноз.

Как показывает практика, объективный лечебный эффект при лекарственной терапии распространенного рака молочной железы достигается сравнительно часто, в то же время частота объективного эффекта при костных метастазах ниже. Эффективность эндокринотерапии костных метастазов составляет в среднем 31 %, а эффективность химиотерапии не превышает 50%.

Большая устойчивость к лечению костных метастазов объяснима большей приспособленностью к выживанию метастазов рака молочной железы в костной ткани.


Исследования патофизиологии костных метастазов РМЖ на прививаемых клеточных линиях и на животных вполне удовлетворительно объясняют более высокую устойчивость метастазов к лечению, хотя интерпретация полученных данных несколько ограничена при экстраполяции на организм человека. Развитие метастазов в кости резко снижает качество жизни и часто приводит к серьезным осложнениям, таким как болевой синдром, патологические переломы, неврологические нарушения, гиперкальциемия.

С другой стороны, пациенты с метастазами в кости имеют достаточно большую выживаемость, что диктует необходимость развития качественной поддерживающей терапии, направленной на профилактику развития костных осложнений. Появление бифосфонатов значительно расширило возможности врачей в оказании действенной помощи больным с подобными осложнениями.

Бифосфонаты — аналоги пирофосфата — интенсивно накапливаются в участках остеолиза кости, снижают активность остеокластов и блокируют остеокластстимулирующую функцию остеобластов. Препараты этой группы используют для лечения и профилактики болевого синдрома, профилактики патологических переломов.




Бифосфонаты — класс химических соединений, являющихся С-замещенным аналогом пирофосфорной кислоты, основные различия между которыми представлены в боковой цепи. Бифосфонаты I поколения отличаются от бифосфонатов II и III поколений отсутствием в боковой цепи атома азота. Общей для всех бифосфонатов является способность связываться с новообразованным неорганическим матриксом кости в зонах реактивного костеобразования (при переломах, воспалении, развитии метастазов).

К механизмам действия бифосфонатов можно отнести:
• прямое действие на зрелые остеокласты, что уменьшает их резорбционную активность;
• задержку созревания остеокластов;
• уменьшение продукции ИЛ-6 и ИЛ-1;
• апоптоз остеокластов;
• антиангиогенные эффекты (блокирование матриксных металлопротеиназ);
• блокирование роста опухолевых клеток (влияние на пролиферацию, стимуляция апоптоза);
• потенцирование противоопухолевого действия цитостатических лекарственных средств.

Активность бифосфонатов сравнивают с самым первым синтезированным и введенным в клиническую практику препаратом — этидронатом.

В клинических исследованиях эффективность бифосфонатов определяют по способности предотвращать «скелетные осложнения»: патологические переломы, эпизоды гиперкальциемии и костные осложнения, требующие лучевой терапии или хирургических вмешательств на кости.

Клодронат
Первое сообщение об эффективности клодроната в сравнении с плацебо у больных с метастазами в кости рака молочной железы было опубликовано Paterson et al.


еще в 1993г. Авторами было показано снижение числа эпизодов гиперкальциемии и вертебральных переломов в сравнении с плацебо. Различий в частоте невертебральных переломов и количестве сеансов лучевой терапии по поводу болевого синдрома получено не было.

Памидронат
Другим определяющим событием стало создание бифосфонатов, имеющих нитрогруппу в своей боковой цепи. К ним относятся памидронат, бондронат и золедронат, которые в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами.

Исследования памидроната 90 мг 2 час. инф. в сравнении с плацебо, проведенные Hortobaguyi G. (1998) и Theriault R. (1999), показали уменьшение числа «скелетных осложнений» у 751 больного с метастазами в кости РМЖ. Полученные данные позволили рекомендовать применение памидроната при метастазах в кости рака молочной железы.

С этого момента новые бифосфонаты могли сравниваться уже только с памидронатом, так как при наличии метастазов в кости этот препарат стал обязательным компонентом лечения. Однако к моменту выработки этих рекомендаций заканчивалось изучение эффективности еще двух бифосфонатов — бондроната и золедроната.

Золедронат
В 2001 г.


были опубликованы данные 2 исследований по сравнению эффективности золедроната и памидроната при костных метастазах РМЖ. Rosen L. et al. показали преимущество золедроната в уменьшении числа скелетных осложнений (патологических переломов, лучевой терапии на кости и хирургических вмешательств) перед памидронатом у 1648 больных. В обычные критерии эффективности не была включена гиперкальциемия.

Однако во время исследования было выявлено значительное увеличение количества случаев нефротоксичности при применении дозы зометы 8 мг, и в дальнейшем все пациенты получали 4 мг препарата. В настоящее время 8 мг золедроната не рекомендовано к применению в связи с данным осложнением.

Ибандронат
По результатам исследования по сравнению эффективности 2 мг и 6 мг внутривенной формы бондроната против плацебо у 466 больных было определено значимое снижение числа «скелетных осложнений» и уменьшение болевого синдрома. Было определено практически полное отсутствие серьезных побочных эффектов во время лечения в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо.


Дополнительно было доказано значительное снижение остеолиза при определении динамики остеолитических маркеров (пиридинолин и дезоксипиридинолин). Особенно интересным было наблюдение о подавлении остеолиза на фоне лечения бондронатом даже на фоне прогрессирования костных метастазов.

При применении пероральной формы препарата в дозах 20 мг и 50 мг ежедневно против плацебо было получено достоверное снижение числа скелетных осложнений, уменьшение болевого синдрома, более позднее время развития скелетных осложнений.

В США в настоящее время для лечения метастазов в кости рекомендованы памидронат и зомета, однако в Европе и остальных странах наряду с этими препаратами к применению также разрешены бондронат и клодронат. С учетом частоты развития костных метастазов при РМЖ в течение последних лет проведены исследования по использованию бифосфонатов в адъювантной терапии после радикальной операции.

Первые данные при использовании клодроната дали противоречивые результаты, что может быть объяснено методологическими проблемами. Однако два исследования показали лечебное значение клодроната.

Исследование Diel I.J., опубликованное в 1998 г. и в 2000г. (5-летнее наблюдение), показало преимущество у больных, получавших пе-роральный клодронат в дозе 1600 мг в день в течение 2 лет, в отношении частоты возникновения рецидива болезни в костях (14% и 24% соответственно; р = 0,044), снижения частоты развития висцеральных метастазов (17% и 26% соответственно; р = 0,091) и общей 5-летней выживаемости (91 % и 77% соответственно; р = 0,002).

Более широкое исследование Powles Т. (2002), включавшее в себя 1069 больных, показало, что во время приема клодроната отмечалось значимое снижение частоты костных метастазов (2,3 % и 5,2 % соответственно; р = 0,016), однако в течение 5 лет наблюдения это различие нивелировалось (12% и 15% соответственно; р = 0,107). Различий в частоте висцеральных рецидивов также не было выявлено при наблюдении в течение 5 лет (17 и 20% соответственно; р>0, 05). Тем не менее общая 5-летняя выживаемость была значимо лучше в группе, получавшей клодронат (82 % и 76 % соответственно; р = 0,047).

Одно — NSABP В34, в котором планируется набор 2400 пациенток, получающих клодронат или плацебо. В другом исследовании клодронат сравнивается с ризедронатом и золедронатом в адъювантном режиме. Таким образом, на сегодняшний день на уровне практических рекомендаций твердо установлено, что бифосфонаты должны являться обязательным компонентом лечения при развитии метастазов в кости РМЖ. Наиболее эффективными препаратами этой группы являются золедронат, памидронат и ибандронат (во внутривенной и пероральной формах).


Оцените статью: (12 голосов)
4.17 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.