Механизм развития костных метастазов

фото Механизм развития костных метастазов
Процесс метастазирования в кости достаточно сложен. Его патогенез обусловлен во многом жизнедеятельностью самой опухолевой клетки.

Процесс развития метастазов можно представить в виде сменяющих друг друга этапов:
Общие (из первичной опухоли в кровоток)
• инвазия;
• интравазация;
• миграция по кровотоку;
• защита от иммунных воздействий.
Специфичные (связанные с костным микроокружением)
• фиксация на эндотелии синусов костного мозга;
• защита от иммунных воздействий;
• экстравазация из синусов костного мозга;
• взаимодействие с клетками костного мозга;
• фиксация на костном матриксе;
• взаимодействие с остеобластами;
• взаимодействие с остеокластами;
• разрушение костного матрикса;
• пролиферация.

Изначально раковая клетка шунтирует малый круг кровообращения через венозно-вертебральные сплетения Batsona. Попавшая в капилляры костного мозга клетка легко мигрирует в кость в связи с отсутствием базальной мембраны в этих капиллярах. При дальнейшем развитии метастатического эмбола происходит экспрессия паракринных факторов, среди которых особое значение имеет паратиреоидподобный гормон (ПТПГ), стимулирующий резорбцию кости.


Резорбция кости происходит не прямо, а опосредованно. Рецепторы к ПТПГ находятся на остеобластах, которые, в свою очередь, посредством выделения интерлейкинов, колониестимулирующего фактора макрофагов и прочих факторов активизируют остеокласты и клетки-предшественники.

В настоящее время ПТПГ и М-КСФ считаются двумя основными факторами, ответственными за рост метастазов в кости и развитие остеолитических очагов. При воздействии клеток РМЖ на клетки-предшественницы остеокластов они начинают активно секретировать ИЛ-6, который активизирует зрелые остеокласты.
Отмечена продукция клетками РМЖ веществ, способствующих ее закреплению и связыванию с костным матриксом. В частности, опухолевые клетки продуцируют костный сиалопротеин (КСП), характерный для костного матрикса. В данном случае КСП выступает каклиганд, связываясь со специфичными рецепторами эндотелия сосудов костного мозга и способствуя ангиогенезу в метастазах. Отмечен его высокий уровень в клетках «остеотропных» опухолей (РМЖ, простаты, легкого, почки) и низкий — в опухолях, сравнительно редко метастазирующих в кости.


В дополнение клетки РМЖ способны синтезировать также и ин-гегриновые молекулы, что обеспечивает их адгезию на костном матриксе.
Отмечена способность клеток РМЖ секретировать катепсин С, который в норме является протеазой, характерной для остеокластов.
Другим важным веществом, продукция которого определяет развитие метастазов в кости, является паратиреоидподобный гормон (ПТПГ).

ПТПГ был открыт в результате поиска факторов, секретируемых опухолевыми клетками в кровь и являющихся причиной наиболее частого метаболического нарушения при онкологических заболеваниях — гиперкальциемии.
В настоящее время исследуется роль ПТПГ в развитии гиперкальциемии как причинного фактора метастазирования (в частности, в кости) в развитии остеолиза при метастазах, значение ПТПГ в норматьных условиях.

К настоящему времени ПТПГ выделен из клеток РМЖ, рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака легкого, рака почки, то есть опухолей, наиболее часто осложняющихся развитием гиперкальциемии. Клетки РМЖ секретируют ПТПГ в 50—60% случаев. При системном введении ПТПГ воспроизводилось большинство эффектов гиперкаль-циемии и первичного гиперпаратиреоидизма — повышение содержания кальция, фосфатурия, повышение экскреции циклического АМФ, повышение канальцевой реабсорбции кальция, усиление активности остеокластов и повышение продукции витамина Dv В то же время в опытах на животных с перевитыми опухолями, продуцировавшими ПТПГ, введение антител к ПТПГ не полностью нивелировало гиперкальциемию, что указывало на участие в патогенезе других механизмов.

Особенностью является то, что клетки опухоли сами имеют рецепторы к ПТПГ, и, соответственно, ПТПГ играет не только паракринную роль в костной ткани, но и аутокринную, выступая в роли фактора роста опухоли.


Причем в нормальной ткани молочной железы уровень рецепторов в одном исследовании был 33,9 фмоль (12—92,7), в первичной опухоли —60,0 фмоль (33,1 — 130,3), в костных метастазах — 12 636,2 фмоль (979 — 162 932,9). То есть пул клеток, имевших сверхвысокий уровень рецепторов к ПТПГ, был наилучшим образом приспособлен к росту в окружении костной ткани. Если секреция ПТПГ выявляется в 60 % в первичной опухоли, то в костных метастазах — в 92 %, в то время как в висцеральных метастазах — только в 17%. Также отмечена прямая корреляция уровня рецепторов к ПТПГ с уровнем рецепторов к эстрогенам. Нет зависимости уровня рецепторов от стадии заболевания, возраста пациентов, пораженное™ регионарных лимфоузлов. Интересно, что повышенный уровень секреции ПТПГ сочетался с повышенным риском развития костных метастазов, но улучшал прогноз для выживаемости (10-летняя выживаемость составила 81 % против 51 % при низком уровне ПТПГ).

В работе Сагтоп et al. (2001) оценивался уровень продукции и наличие рецепторов к ПТПГ. В материалах опухоли, полученных после операции, у 17 из 18 больных выявлена продукция ПТПГ, и у 11 из 18 — рецепторы к этому пептиду. Экспрессия ПТПГ-рецепторов выявлялась у 3 из 4 больных, у которых исследовали опухолевую ткань из метастазов. Таким образом, отмечено, что и пептид, и рецепторы к нему могут продуцироваться одновременно и что ПТПГ играет важную аутокринную роль в развитии метастазов. Аналогичные выводы можно сделать и из работы Downey et al., выполненной на клеточной линии MCF-7 РМЖ. Клетки продуцировали ПТПГ и рецепторы к нему и пролиферировали при добавлении вереду паратгормонподобного пептида, что указывало на роль ПТПГ как на фактор роста опухоли.
Костные метастазы РМЖ, продуцируя ПТПГ, воздействуют на рецепторы к ПТГ, расположенные на остеобластах. Те, в свою очередь, увеличивают секрецию М-КСФ, активируя остеокласты и усиливая их пролиферацию из клеток-предшественниц. Разрушение костной ткани сопровождается выделением различных факторов роста, стимулирующих рост опухоли.

В опытах на мышах отмечена в 2,5 раза большая концентрация ПТПГ в аспирате из бедренных костей с остеолитическими метастазами, чем в плазме, что указывает на его роль как местного медиатора остеолиза. В работе, проведенной Yin et al., использовалась клеточная линия MDA-МВ-231 (наиболее часто используемая при изучении ПТПГ). Клетки вводили в левое предсердие у мышей, и через некоторое время у них отмечали появление остеолитических метастазов. Для определения роли ПТП Г в появлении метастазов в кости использовали моноклональные антитела против ПТПГ.

Через 10 дней после начала введения ПТПГ — AT в группе, получавшей моноклональные антитела, размеры и количество остеолитических метастазов были значительно меньше, чем в контроле. Также было отмечено уменьшение количества остеокластов в очагах поражения у этой группы по сравнению с контролем. Не менее важно, что продолжительность жизни в группе мышей, которым проводили иммунизацию, была значительно выше, чем в контроле.
Как отмечалось выше, ПТПГ способен повышать секрецию остеобластами М-КСФ. В свою очередь, и сами клетки опухоли секретируют М-КСФ и имеют рецепторы к нему, тем самым стимулируя пролиферацию и увеличение активности остеокластов напрямую.
В настоящее время ПТПГ и М-КСФ считаются двумя основными факторами, ответственными за рост метастазов в кости и развитие остеолитических очагов.

При воздействии клеток РМЖ на клетки-предшественницы остеокластов они начинают активно секретировать ИЛ-6, который активизирует зрелые остеокласты.
В свою очередь, остеобласты могут секретировать трансформирующий фактор роста pi, который вызывает образование на клетках опухоли (исследовался рак простаты) интегриновых рецепторов, способных связываться с коллагеном I типа (костным сиалопротеином), что обеспечивает адгезию клеток рака на костном матриксе.
Отмечена определенная роль клеток эндотелия сосудов кости в формировании литических очагов. Была выявлена их способность продуцировать ИЛ-11 в ответ на стимуляцию их фактором некроза опухоли, некоторыми другими цитокинами, выделяемыми опухолевыми клетками и образующимися при разрушении костного матрикса. ИЛ-11, в свою очередь, усиливает остеокластогенез и подавляет синтетическую активность остеобластов.

При исследовании на клетках рака простаты, при котором формируются в основном остеобластические метастазы, был выявлен фактор, названный «эндотелии-1», который, возможно, ответственен за активацию остеобластов с последующим повышением синтетической активности и повышенным формированием костного матрикса. Сравнение уровня секреции трансформирующего фактора роста (3 I и II, инсулиноподоб-ного фактора роста I и II, эндотелина-1 в клеточных линиях ZR-75-1 (рак простаты) и MDA-231 (РМЖ) выявило разницу только для эндотелина-1.

Изучаются такие факторы, предрасполагающие к метастазирова-нию, как Е-кадгерин, который является гликопротеином, ответственным за межклеточные связи. Низкий уровень его экспрессии клетками РМЖ сочетался с высокой способностью к метастазированию.
Все большее внимание в изучении патогенеза метастазов РМЖ в кости уделяется матричным металлопротеиназам (ММП), группе ферментов, содержащихся в норме на клетках эндотелия сосудов и включающих в состав своей молекулы атом Zn2+. В норме эти ферменты находятся в неактивном состоянии в эндотелии сосудов.

Выяснена способность клеток РМЖ синтезировать ММП-9 (желатиназу Б) и ММП-2, которые ответственны за усиление проникновения клеток из первичной опухоли в кровоток и за экстравазацию опухолевых эмболов в кости, а также за усиление активности остеокластов. При разрушении костного матрикса выделяется тканевой ингибитор ММП (ТИ-ММП). Степень участия в возникновении и развитии метастазов в кости была определена в исследовании на мышах и клеточных линиях MDA-231 с обычным уровнем экспрессии ТИ-ММП и культуре клеток с гиперэкспрессией ТИ-ММП.

Было выделено 4 группы мышей, которым вводили:
1. клетки MDA-231 без экспрессии тканевого ингибитора ММП;
2. клетки MDA-231 без экспрессии тканевого ингибитора ММП и одновременно бондронат;
3. клетки MDA-231 с гиперэкспрессией тканевого ингибитора ММП;
4. клетки MDA-231 с гиперэкспресией тканевого ингибитора ММП и одновременно бондронат.

При оценке результатов было выяснено, что в первой группе развивались множественные литические метастазы в кости. Во второй и третьей группах количество метастазов было гораздо меньше, а в четвертой метастазы не определялись радиологическими и изотопными методами.
Продолжительность жизни мышей значительно увеличивалась в третьей и четвертой группах. Результаты показали, что подавление активности ММП и костной резорбции показывает новые направления в поиске средств для лечения больных.

Таким образом, можно отметить, что формирование костных метастазов — достаточно сложный процесс, который способен поддерживать сам себя, и понимание механизмов взаимосвязи между клетками опухоли, клетками костной ткани и костным матриксом, возможно, укажет нам на средства, которыми можно наиболее эффективно воспрепятствовать формированию костных метастазов, выделить группы риска развития метастазов в кости и, соответственно, изменить лечебную тактику у таких больных.
С другой стороны, можно отметить, что при исследовании спектра секретируемых веществ клетками первичной опухоли, метастазами той же опухоли в кости и в другие органы он весьма различен. Это указывает на то, что, возможно, существуют различные пулы опухолевых клеток, с различной тропностью к разным органам в одной и той же опухоли, что ограничивает исследование патофизиологии костных метастазов, основываясь на данных, полученных при биопсиях метастазов другой локализации.

В заключение можно отметить, что формирование костных метастазов при РМЖ представляет собой многоэтапный процесс и включает в себя как механизмы, общие для развития метастазов, так и специфичные для развития метастазов в кости. Основное значение придается спектру веществ, которые способна секретировать клетка опухоли.
Степень экспрессии факторов, влияющих на костеобразование, обуславливает и степень реконструкции новой костной ткани. Она бывает, очевидно, очень разной, так как в итоге мы получаем совершенно разные варианты метастазов.

С анатомо-рентгенологической точки зрения метастазы в кости подразделяются на два варианта: остеокластические (литические) и остеоб-ластические (склеротические). Однако часто встречаются смешанные формы, являющиеся сочетанием обоих вариантов и представляющие, по сути дела, фазы одного и того же основного процесса.
Остеокластические метастазы характеризуются преимущественным исчезновением костной ткани, замещаемой растущим опухолевым клоном. В этом случае реактивное костеобразование проходит преимущественно на периферии клона, да и то не всегда хорошо выражено. Напротив, при остеобластических метастазах костная реакция сильно выражена, плотность образующейся костной ткани может быть выше обычной. Зачастую оба процесса находятся в состоянии примерного равновесия, сильно различающегося в различных местах зоны опухолевого поражения, что приводит к образованию смешанного метастаза.


Оцените статью: (11 голосов)
4 5 11

Cтатьи из раздела Маммология:


Длительность ремиссии при раке молочной железы
Клинические факторы прогноза у больных РМЖ с костными метастазами
Костные и внекостные рецидивы при раке молочной железы, возможности лечения
Лечение костных метастазов при раке молочной железы
Лучевая диагностика при раке молочной железы
Прогноз лечебного эффекта при раке молочной железы
Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.