Механизм развития костных метастазов

фото Механизм развития костных метастазов
Процесс метастазирования в кости достаточно сложен. Его патогенез обусловлен во многом жизнедеятельностью самой опухолевой клетки.

Процесс развития метастазов можно представить в виде сменяющих друг друга этапов:
Общие (из первичной опухоли в кровоток)
• инвазия;
• интравазация;
• миграция по кровотоку;
• защита от иммунных воздействий.
Специфичные (связанные с костным микроокружением)
• фиксация на эндотелии синусов костного мозга;
• защита от иммунных воздействий;
• экстравазация из синусов костного мозга;
• взаимодействие с клетками костного мозга;
• фиксация на костном матриксе;
• взаимодействие с остеобластами;
• взаимодействие с остеокластами;
• разрушение костного матрикса;
• пролиферация.

Изначально раковая клетка шунтирует малый круг кровообращения через венозно-вертебральные сплетения Batsona. Попавшая в капилляры костного мозга клетка легко мигрирует в кость в связи с отсутствием базальной мембраны в этих капиллярах. При дальнейшем развитии метастатического эмбола происходит экспрессия паракринных факторов, среди которых особое значение имеет паратиреоидподобный гормон (ПТПГ), стимулирующий резорбцию кости. Резорбция кости происходит не прямо, а опосредованно. Рецепторы к ПТПГ находятся на остеобластах, которые, в свою очередь, посредством выделения интерлейкинов, колониестимулирующего фактора макрофагов и прочих факторов активизируют остеокласты и клетки-предшественники.

В настоящее время ПТПГ и М-КСФ считаются двумя основными факторами, ответственными за рост метастазов в кости и развитие остеолитических очагов.


При воздействии клеток РМЖ на клетки-предшественницы остеокластов они начинают активно секретировать ИЛ-6, который активизирует зрелые остеокласты.
Отмечена продукция клетками РМЖ веществ, способствующих ее закреплению и связыванию с костным матриксом. В частности, опухолевые клетки продуцируют костный сиалопротеин (КСП), характерный для костного матрикса. В данном случае КСП выступает каклиганд, связываясь со специфичными рецепторами эндотелия сосудов костного мозга и способствуя ангиогенезу в метастазах. Отмечен его высокий уровень в клетках «остеотропных» опухолей (РМЖ, простаты, легкого, почки) и низкий — в опухолях, сравнительно редко метастазирующих в кости. В дополнение клетки РМЖ способны синтезировать также и ин-гегриновые молекулы, что обеспечивает их адгезию на костном матриксе.
Отмечена способность клеток РМЖ секретировать катепсин С, который в норме является протеазой, характерной для остеокластов.
Другим важным веществом, продукция которого определяет развитие метастазов в кости, является паратиреоидподобный гормон (ПТПГ).

ПТПГ был открыт в результате поиска факторов, секретируемых опухолевыми клетками в кровь и являющихся причиной наиболее частого метаболического нарушения при онкологических заболеваниях — гиперкальциемии.
В настоящее время исследуется роль ПТПГ в развитии гиперкальциемии как причинного фактора метастазирования (в частности, в кости) в развитии остеолиза при метастазах, значение ПТПГ в норматьных условиях.

К настоящему времени ПТПГ выделен из клеток РМЖ, рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака легкого, рака почки, то есть опухолей, наиболее часто осложняющихся развитием гиперкальциемии.


Клетки РМЖ секретируют ПТПГ в 50—60% случаев. При системном введении ПТПГ воспроизводилось большинство эффектов гиперкаль-циемии и первичного гиперпаратиреоидизма — повышение содержания кальция, фосфатурия, повышение экскреции циклического АМФ, повышение канальцевой реабсорбции кальция, усиление активности остеокластов и повышение продукции витамина Dv В то же время в опытах на животных с перевитыми опухолями, продуцировавшими ПТПГ, введение антител к ПТПГ не полностью нивелировало гиперкальциемию, что указывало на участие в патогенезе других механизмов.

Особенностью является то, что клетки опухоли сами имеют рецепторы к ПТПГ, и, соответственно, ПТПГ играет не только паракринную роль в костной ткани, но и аутокринную, выступая в роли фактора роста опухоли. Причем в нормальной ткани молочной железы уровень рецепторов в одном исследовании был 33,9 фмоль (12—92,7), в первичной опухоли —60,0 фмоль (33,1 — 130,3), в костных метастазах — 12 636,2 фмоль (979 — 162 932,9). То есть пул клеток, имевших сверхвысокий уровень рецепторов к ПТПГ, был наилучшим образом приспособлен к росту в окружении костной ткани. Если секреция ПТПГ выявляется в 60 % в первичной опухоли, то в костных метастазах — в 92 %, в то время как в висцеральных метастазах — только в 17%. Также отмечена прямая корреляция уровня рецепторов к ПТПГ с уровнем рецепторов к эстрогенам. Нет зависимости уровня рецепторов от стадии заболевания, возраста пациентов, пораженное™ регионарных лимфоузлов. Интересно, что повышенный уровень секреции ПТПГ сочетался с повышенным риском развития костных метастазов, но улучшал прогноз для выживаемости (10-летняя выживаемость составила 81 % против 51 % при низком уровне ПТПГ).

В работе Сагтоп et al.


(2001) оценивался уровень продукции и наличие рецепторов к ПТПГ. В материалах опухоли, полученных после операции, у 17 из 18 больных выявлена продукция ПТПГ, и у 11 из 18 — рецепторы к этому пептиду. Экспрессия ПТПГ-рецепторов выявлялась у 3 из 4 больных, у которых исследовали опухолевую ткань из метастазов. Таким образом, отмечено, что и пептид, и рецепторы к нему могут продуцироваться одновременно и что ПТПГ играет важную аутокринную роль в развитии метастазов. Аналогичные выводы можно сделать и из работы Downey et al., выполненной на клеточной линии MCF-7 РМЖ. Клетки продуцировали ПТПГ и рецепторы к нему и пролиферировали при добавлении вереду паратгормонподобного пептида, что указывало на роль ПТПГ как на фактор роста опухоли.
Костные метастазы РМЖ, продуцируя ПТПГ, воздействуют на рецепторы к ПТГ, расположенные на остеобластах. Те, в свою очередь, увеличивают секрецию М-КСФ, активируя остеокласты и усиливая их пролиферацию из клеток-предшественниц. Разрушение костной ткани сопровождается выделением различных факторов роста, стимулирующих рост опухоли.

В опытах на мышах отмечена в 2,5 раза большая концентрация ПТПГ в аспирате из бедренных костей с остеолитическими метастазами, чем в плазме, что указывает на его роль как местного медиатора остеолиза. В работе, проведенной Yin et al., использовалась клеточная линия MDA-МВ-231 (наиболее часто используемая при изучении ПТПГ). Клетки вводили в левое предсердие у мышей, и через некоторое время у них отмечали появление остеолитических метастазов.


Для определения роли ПТП Г в появлении метастазов в кости использовали моноклональные антитела против ПТПГ.

Через 10 дней после начала введения ПТПГ — AT в группе, получавшей моноклональные антитела, размеры и количество остеолитических метастазов были значительно меньше, чем в контроле. Также было отмечено уменьшение количества остеокластов в очагах поражения у этой группы по сравнению с контролем. Не менее важно, что продолжительность жизни в группе мышей, которым проводили иммунизацию, была значительно выше, чем в контроле.
Как отмечалось выше, ПТПГ способен повышать секрецию остеобластами М-КСФ. В свою очередь, и сами клетки опухоли секретируют М-КСФ и имеют рецепторы к нему, тем самым стимулируя пролиферацию и увеличение активности остеокластов напрямую.
В настоящее время ПТПГ и М-КСФ считаются двумя основными факторами, ответственными за рост метастазов в кости и развитие остеолитических очагов.

При воздействии клеток РМЖ на клетки-предшественницы остеокластов они начинают активно секретировать ИЛ-6, который активизирует зрелые остеокласты.
В свою очередь, остеобласты могут секретировать трансформирующий фактор роста pi, который вызывает образование на клетках опухоли (исследовался рак простаты) интегриновых рецепторов, способных связываться с коллагеном I типа (костным сиалопротеином), что обеспечивает адгезию клеток рака на костном матриксе.
Отмечена определенная роль клеток эндотелия сосудов кости в формировании литических очагов.


Была выявлена их способность продуцировать ИЛ-11 в ответ на стимуляцию их фактором некроза опухоли, некоторыми другими цитокинами, выделяемыми опухолевыми клетками и образующимися при разрушении костного матрикса. ИЛ-11, в свою очередь, усиливает остеокластогенез и подавляет синтетическую активность остеобластов.

При исследовании на клетках рака простаты, при котором формируются в основном остеобластические метастазы, был выявлен фактор, названный «эндотелии-1», который, возможно, ответственен за активацию остеобластов с последующим повышением синтетической активности и повышенным формированием костного матрикса. Сравнение уровня секреции трансформирующего фактора роста (3 I и II, инсулиноподоб-ного фактора роста I и II, эндотелина-1 в клеточных линиях ZR-75-1 (рак простаты) и MDA-231 (РМЖ) выявило разницу только для эндотелина-1.

Изучаются такие факторы, предрасполагающие к метастазирова-нию, как Е-кадгерин, который является гликопротеином, ответственным за межклеточные связи. Низкий уровень его экспрессии клетками РМЖ сочетался с высокой способностью к метастазированию.
Все большее внимание в изучении патогенеза метастазов РМЖ в кости уделяется матричным металлопротеиназам (ММП), группе ферментов, содержащихся в норме на клетках эндотелия сосудов и включающих в состав своей молекулы атом Zn2+. В норме эти ферменты находятся в неактивном состоянии в эндотелии сосудов.

Выяснена способность клеток РМЖ синтезировать ММП-9 (желатиназу Б) и ММП-2, которые ответственны за усиление проникновения клеток из первичной опухоли в кровоток и за экстравазацию опухолевых эмболов в кости, а также за усиление активности остеокластов. При разрушении костного матрикса выделяется тканевой ингибитор ММП (ТИ-ММП). Степень участия в возникновении и развитии метастазов в кости была определена в исследовании на мышах и клеточных линиях MDA-231 с обычным уровнем экспрессии ТИ-ММП и культуре клеток с гиперэкспрессией ТИ-ММП.

Было выделено 4 группы мышей, которым вводили:
1. клетки MDA-231 без экспрессии тканевого ингибитора ММП;
2. клетки MDA-231 без экспрессии тканевого ингибитора ММП и одновременно бондронат;
3. клетки MDA-231 с гиперэкспрессией тканевого ингибитора ММП;
4. клетки MDA-231 с гиперэкспресией тканевого ингибитора ММП и одновременно бондронат.

При оценке результатов было выяснено, что в первой группе развивались множественные литические метастазы в кости. Во второй и третьей группах количество метастазов было гораздо меньше, а в четвертой метастазы не определялись радиологическими и изотопными методами.
Продолжительность жизни мышей значительно увеличивалась в третьей и четвертой группах. Результаты показали, что подавление активности ММП и костной резорбции показывает новые направления в поиске средств для лечения больных.

Таким образом, можно отметить, что формирование костных метастазов — достаточно сложный процесс, который способен поддерживать сам себя, и понимание механизмов взаимосвязи между клетками опухоли, клетками костной ткани и костным матриксом, возможно, укажет нам на средства, которыми можно наиболее эффективно воспрепятствовать формированию костных метастазов, выделить группы риска развития метастазов в кости и, соответственно, изменить лечебную тактику у таких больных.
С другой стороны, можно отметить, что при исследовании спектра секретируемых веществ клетками первичной опухоли, метастазами той же опухоли в кости и в другие органы он весьма различен. Это указывает на то, что, возможно, существуют различные пулы опухолевых клеток, с различной тропностью к разным органам в одной и той же опухоли, что ограничивает исследование патофизиологии костных метастазов, основываясь на данных, полученных при биопсиях метастазов другой локализации.

В заключение можно отметить, что формирование костных метастазов при РМЖ представляет собой многоэтапный процесс и включает в себя как механизмы, общие для развития метастазов, так и специфичные для развития метастазов в кости. Основное значение придается спектру веществ, которые способна секретировать клетка опухоли.
Степень экспрессии факторов, влияющих на костеобразование, обуславливает и степень реконструкции новой костной ткани. Она бывает, очевидно, очень разной, так как в итоге мы получаем совершенно разные варианты метастазов.

С анатомо-рентгенологической точки зрения метастазы в кости подразделяются на два варианта: остеокластические (литические) и остеоб-ластические (склеротические). Однако часто встречаются смешанные формы, являющиеся сочетанием обоих вариантов и представляющие, по сути дела, фазы одного и того же основного процесса.
Остеокластические метастазы характеризуются преимущественным исчезновением костной ткани, замещаемой растущим опухолевым клоном. В этом случае реактивное костеобразование проходит преимущественно на периферии клона, да и то не всегда хорошо выражено. Напротив, при остеобластических метастазах костная реакция сильно выражена, плотность образующейся костной ткани может быть выше обычной. Зачастую оба процесса находятся в состоянии примерного равновесия, сильно различающегося в различных местах зоны опухолевого поражения, что приводит к образованию смешанного метастаза.


Оцените статью: (11 голосов)
4 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.