Профилактика рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2

В клинической генетике существует несколько подходов для наблюдения носителей мутаций генов BRCA I или BRCA 2. Они различны для больных и клинически здоровых пациентов из группы риска. При наблюдении больных — носителей патологического BRCA l/2-генотипа на первый план выходят вопросы: отличается ли клинико-морфологичес-кая патология опухолей отягощенных пациентов, каковы оценки их выживаемости, какова чувствительность больных — носителей мутаций генов BRCA 1/2 к лучевой и химиотерапии, какие скрининговые методы должны использоваться для выявления вторых первичных опухолей, нужно ли проводить таким пациентам профилактические операции и какова их эффективность?
Для практически здоровых носителей мутаций наиболее актуальным является раннее выявление заболевания посредством скрининговых программ, изменение стиля жизни, химиопрофилактика и клинико-хирургические профилактические методы.

Скрининг. Показано, что во всех развитых странах маммографический скрининг снижает смертность от РМЖ на 20%. Существует общая практика проведения ежегодного маммографического обследования в возрасте 35—50 лет женщинам — носительницам терминальных мутаций BRCA l/2-генов.


Многие клиники продолжают настаивать на ежегодной маммографии до 70 лет. Если в семье есть случаи РМЖ, возникшего до 30 лет, маммографический скрининг следует начинать в 30 лет, однако нельзя забывать о возможности возникновения индуцированных облучением опухолей. Альтернативным скрининговым методом для наблюдения здоровых носителей мутаций BRCA 1 или BRCA 2 и женщин с неизвестным мутантным статусом из отягощенных семей является ядерно-магнитный резонанс молочных желез. Этот метод признан более чувствительным и безопасным.

Защитный эффект родов. У женщин, имевших поздние первые роды (в возрасте более 30 лет) или не имевших родов, риск заболеть РМЖ в 2— 3 раза выше, чем у рожавших до 20 лет. Каждые последующие роды в возрасте до 30 лет сопровождаются дальнейшим снижением риска. Риск заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет в 5,3 раза выше у женщин, рожавших в возрасте более 30 лет, чем у рожавших до 20 лет.
Ранние роды не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA I или BRCA 2. Рожавшие женщины — носительницы мутаций BRCA 1 или BRCA 2 существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в возрасте до 40 лет, чем не рожавшие.


Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет.

Профилактическое применение тамоксифена в группах риска широко обсуждается. В основу предлагаемой на сегодняшний день гормонотерапии положены факты, представленные впервые в 1976 г. Jordan V. с соавт. и свидетельствующие о том, что применение тамоксифена в 90 % случаев подавляет опухолевый рост при РМЖ. Это позволило предположить, что применение тамоксифена возможно и с профилактической целью. Подробное изучение механизма действия препарата выявило, что тамоксифен блокирует Gl-фазу клеточного цикла и подавляет деление опухолевых клеток.

С 1980 г. были проведены большие клинические рандомизированные исследования по определению эффективности профилактического применения тамоксифена у женщин с высоким риском развития РМЖ. Наиболее полные исследования были выполнены в 1986 г. в Англии (Royal Mansden Hospital) под руководством PowlesT. Подобные исследования начаты в 1992 г. группой Европейского института онкологии в Италии под руководством Veronesi U. с соавт.


и в США (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project — NSABBP) под руководством Fisher В. с соавт. Обобщенные результаты этих исследовательских групп были опубликованы в 1998 г.

Рандомизированное исследование американцев включало 13 388 женщин, разделенных на группы, принимающих тамоксифен и плацебо в дозе 20 мг вдень в течение 5 лет. Участницы исследования были отобраны в связи с наличием факторов высокого риска развития РМЖ, который рассчитывался по алгоритму, учитывая возраст, число родственниц 1 степени родства, страдающих РМЖ, отсутствие родов в анамнезе или возраст первых родов, число биопсийных исследований ткани молочной железы, рак in situ, возраст менархе.

Результаты этого исследования были представлены раньше предполагаемого срока, так как консультативным комитетом было определено, что выборка достаточно представительна и основной вывод, показывающий, что тамоксифен снижает риск инвазивного РМЖ на 49% (р<0,00001), был аргументированно обоснован. На 69% снизилась частота РЭ+-опухолей; частота РЭ-опухолей изменилась статистически незначимо.


Риск неинвазивного РМЖ был снижен на 50% (р< 0,002): 15,9 случая по сравнению с 7,7 случая на 1000 женщин возникли в группах, принимавших плаиебо и тамоксифен соответственно. Важно отметить, что в группах пациенток с наличием долькового рака in situ, атипической гиперплазией и отягощенным семейным анамнезом применение тамоксифена было особенно оправданно: 13,3 случая РМЖ возникло в группе больных, имеющих двух и более родственниц, страдающих РМЖ и принимавших плацебо, по сравнению с 7,5 случая РМЖ в группе женщин с отягощенным анамнезом и принимавших тамоксифен.

Итальянское исследование проводилось с 1992 г. по 1997 г. В него было включено 5408 женщин, у которых ранее была выполнена экстирпация матки и/или удаление яичников по поводу доброкачественных опухолей. Женщины были рандомизированы на получающих тамоксифен в дозе 20 мг вдень или плацебо в течение 5 лет. Средний период наблюдения составил 46 месяцев. 41 случай РМЖ был выявлен в течение этого времени: 22 — в группе получавших плацебо, и 19 — в группе получавших тамоксифен. Кроме того, 14% женшин получали дополнительно заместительную гормонотерапию (ЗГТ).


Из 390 женщин, получавших ЗГТ и плацебо, у 8 развился РМЖ по сравнению с 1 случаем РМЖ из 362 женщин, получавших ЗГТ и тамоксифен (р = 0,216). Снижение риска при приеме тамоксифена и плацебо оказалось равным 22 % по сравнению с ожидаемыми 33 %.

Сходные результаты были получены в исследовании англичан, включившем 2494 женщины с семейным анамнезом, отягощенным раком молочной железы. Средний период наблюдения составил 54,6 месяца. Частота возникновения РМЖ была одинаковой в обеих группах — заболевание было отмечено у 36 женщин, принимавших плацебо, и у 34, принимавших тамоксифен. В этом исследовании 1030 женщин (41 %) параллельно принимали ЗГТ, но также не было значительной разницы в риске развития РМЖ в этих группах. Различия в результатах, полученных при клинических испытаниях в Америке, Англии и Италии, возможно, обусловлены тем, что тамоксифен принимался пациентками с различным генетическим риском.
Прямая опенка эффективности тамоксифена у носительниц мутаций BRCA Уг не произведена; считается, что профилактический эффект маловероятен, поскольку около 80 % раков у носительниц мутаций BRCA Уг являются РЭ.

Профилактическая оофоржтомия у носительниц мутаций BRCA 1 или BRCA 2: а) снижает риск развития рака яичников (РЯ) на 96%; б) снижает риск развития РМЖ на 53 %.
Профилактическая мастэктомия является альтернативным методом профилактики у женшин с высоким риском развития РМЖ. Минимальный риск, при котором может быть рекомендована эта процедура, составляет 25%, хотя некоторые европейские центры, использующие этот вид операций, учитывают только носительство терминальных мутаций генов BRCA 1/2, предрасполагающих к развитию РМЖ.

Эффективность профилактических мастэктомий по предотвращению РМЖ оценена в двух работах, исходящих из клиники Мэйо, где профилактические мастэктомий выполняются с 1960 г. (преимущественно в виде подкожной мастэктомий). Эффективность двусторонней профилактической мастэктомий в группе с умеренным риском: ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчет с использованием модели Гейла), наблюдалось 4, снижение риска развития болезни — 89,5%. В группе с высоким риском развития РМЖ 3 случая рака развились у 214 оперированных женщин; из 403 сестер, не подвергшихся профилактической мастэктомий, рак развился у 156, снижение риска развития болезни — 96%.

Средний возраст выполнения операции — 42 года. McDonnel S. К. и соавт. изучали эффективность контралатеральной профилактической мастэктомий у больных РМЖ из семей, в которых наблюдался РМЖ и/или РЯ. У 388 больных репродуктивного периода (<50 лет) ожидалось 106,2 случая РМЖ, наблюдалось 6; снижение риска развития болезни —94,4%. У 357 больных в менопаузе (>50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни — 96,0 %.

Rebbeck Т. R. и соавт. представили анализ эффективности двусторонней профилактической мастэктомий у здоровых женщин — носителей мутаций генов BRCA 1 и BRCA 2. 105 женщинам была выполнена профилактическая операция с или без оофорэктомии, 378 пациенток отказались от профилактического вмешательства. При средней длительности прослеженности 6,4 года РМЖ был выявлен в двух случаях у оперированных женщин (1,9 %) и в 184 случаях (48,7 %) у не оперированных.

Двусторонняя профилактическая мастэктомия в сочетании с удалением яичников снижала риск развития РМЖ на 95 %, а в случаях с интактны-ми яичниками — на 90%.
Целесообразность выполнения профилактических мастэктомий у носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2 подтверждается высокой частотой обнаружения предраковых изменений и рака in situ в удаленных органах. В Манчестерском госпитале (Англия) хирургом Baildam А. с 1995 г. профилактическая двухсторонняя мастэктомия была выполнена 43 женщинам. Важным фактом было то, что при гистологическом исследовании удаленных тканей в 8 случаях (18%) были выявлены злокачественные изменения — 4 дольковых рака in situ, 2 протоковых рака in situ и в 2 случаях — смешанный протоково-дольковый рак in situ. Hoogerbrugge N. и соавт. также приводят данные о морфологических находках в «здоровых» молочных железах, удаленных профилактически: протоковая атипическая гиперплазия наблюдалась в 39 %, дольковая атипическая гиперплазия — в 37%, протоковый рак in situ — в 15 %, долько-вый рак in situ — в 25%, инвазивный рак — в 1 %.

Требования EUSOMA (Европейское общество мастологов) по контролю качества при выполнении профилактической мастэктомий направлены на исключение необоснованно предлагаемых операций и минимизацию психологической травмы, связанной с ее выполнением. Пациентка должна быть обследована генетиком, генетический диагноз должен быть подтвержден ДНК-диагностическими методами. Генетик должен изложить варианты дальнейшей тактики: динамическое наблюдение, прием тамоксифена, профилактическая оофорэктомия, профилактическая мастэктомия. Если пациентка выбирает профилактическую мастэктомию, с хирургом-маммологом следует обсудить вариант мастэктомий: подкожная либо кожесохраняющая (то есть с удалением сосково-ареолярного комплекса). Необходима консультация пластического хирурга для выбора варианта реконструкции и сроков проведения реконструкции.

Таким образом, генетические подходы к ранней диагностике и профилактике РМЖ объединяют формально-генетические, цитогенетические, молекулярные и клинические методы, направленные на создание специализированного клинико-генетического регистра лиц — носителей патологического генотипа, организацию и координацию мониторинга за состоянием их здоровья, решение морально-этических и юридических проблем, связанных с доклинической диагностикой наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, а также использование лекарственной и хирургической профилактики у таких лиц.


Оцените статью: (12 голосов)
3.92 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.