Молекулярная генетика рака молочной железы

На сегодняшний день хорошо изучены высоко пенетрантные гены BRCA 1 и BRCA 2 (BReastCAncer), играющие определенную роль при возникновении наследственного РМЖ. Терминальные мутации генов Тр 53, PTEN (PhosphatesTENsin) и ATM являются этиологичными в отношении специфической индивидуальной и семейной предрасположенности — синдромам Ли-Фраумени, Каудена и атаксии-телангиэктазии.

Существуют другие гены и полиморфизмы, имеющие отношение к наследственному предрасположению возникновения РМЖ (СНЕК2, NBS1, CYP17, CYP19, NAT2), но их изменения связаны с меньшим риском развития РМЖ по сравнению с генами BRCA.
BRCA 1-ген был идентифицирован с помощью позиционного клонирования в 1994г. Miki Y. и соавт. на длинном плече 17-й хромосомы. BRCA 2-ген был картирован на 13q — хромосоме и выделен в 1995 г. Tavtigian S. и соавт. BRCA 1 и BRCA 2-гены являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В совместном исследовании Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC, 2003), включившим данные большого количества семей, наследующих терминальные мутации генов BRCA 1 И BRCA 2, было показано, что оба этих гена несут высокий (80— 95 %) риск развития РМЖ у женщин в течение всей жизни, однако кривая пенетрантности для носителей мутаций гена BRCA 1 начинает возрастать в более раннем возрасте по сравнению с носителями мутаций гена BRCA 2.




Анализ данных продемонстрировал высокую вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи при патологическом BRCA 1/2 — генотипе, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и наблюдении пациентов-носителей. Риск развития двухстороннего РМЖ составляет 64% для носителей мутаций гена BRCA 1 и 58 % — для носителей мутаций гена BRCA 2. Мутации генов BRCA 1/2 одновременно находят примерно в 80% семей с 4 и более случаями РМЖ, диагностированными после 60 лет.

Молекулярные исследования BRCA 1 и BRCA 2-генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов. Breast Cancer Information Core (BIC) содержит свыше 800 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Большинство этих мутаций относятся кделеторным, в результате которых структурные перестройки изменяют функциональность белкового продукта, что, в свою очередь, снижает способность клетки к репарации ДНК. Значительная часть (34%) мутаций гена BRCA 1 и 38% BRCA 2-гена, являются миссенс-мутациями.


Описано большое количество однонуклеотидных полиморфных вариантов, клиническое значение которых на сегодняшний день не определено. В нашей совместной работе с Медико-генетическим научным центром РАМН по скринированию гена BRCA 1 у пациентов, страдающих РМЖ и/или раком яичников, из семей с онкологически отягощенным анамнезом в 52,4% случаев одна аллель гена BRCA 1 содержала 8 полиморфных вариантов, наследуемых в семье как целое.

В отношении оценок пенетрантности генов BRCA 1 и BRCA 2 также важно этническое происхождение пациентов-носителей. Изучение популяций исландцев и евреев Ашкенази выявило низкую пенетрантность этих генов, ариек развития РМЖ на протяжении жизни составил 50— 60 % и 37 % у ашкеназцев и исландцев соответственно.

В этих популяциях только несколько мутаций являются ответственными за генетическую предрасположенность к РМЖ и/или раку яичников. Они связаны с эффектом
родоначальника, то есть мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая неомутация, или мутация de novo, впоследствии передается из поколения в поколение. Интересно отметить, что из 14 пациентов-россиян, страдающих РМЖ и имеющих значимые делеторные мутации, у 11 (78,5 %) выявлена мутация 5382insC в 20-й экзоне — у 7 русских и 4 евреек.


В предыдущей нашей совместной работе с Кембриджским университетом по изучению спектра мутаций гена BRCA 1 в российской популяции на долю мутации 5382incC пришлось 47% случаев. Предполагают, что семьи имеют общий гаплотип, который охватывает > 850 кБ гена BRCA 1, и что существуют определенные внутригенные маркерные аллели, наследуемые от общего предка.


Оцените статью: (8 голосов)
3.5 5 8
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.