Генетическая предрасположенность к раку молочной железы

До 1980 г. изучение генетической предрас положенности к раку молочной железы было ограничено описанием больших семей, в которых по меньшей мере I женщина в каждом поколении страдала раком молочной железы. В 1982 г. Albano W. и соавт. выделили особую нозологическую единицу — наследственный рак молочной железы, в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов.

Последующие исследования подтвердили, обосновав как формально генетически, так и с помощью молекулярных методов существование наследственных синдромов: органоспецифического РМЖ, сочетанных РМЖ — рака яичников, синдрома Линч II, при котором в семьях наблюдается накопление злокачественных новообразований органов женской репродуктивной сферы и желудочно-кишечного тракта; Ли-Фраумени, в состав которого входят неоплазии различной локализации в сочетании с РМЖ, синдромы SBLA, CRAC, Гарднера, Пейтца-Егерса, атаксии-телеангиэктазии, основной составляющей которых является РМЖ. Критериями для постановки генетического диагноза наследственного РМЖ служат наличие в семье двух и более родственников I — II степени родства, страдающих РМЖ, ранний возраст манифестации заболевания, двухстороннее поражение молочных желез, первичная множественность новообразований у пробанда или его родственников, специфические опухолевые ассоциации.

В ранних работах на материале 200 датских родословных Williams W.


и Anderson D. с помощью сегрегационного, корреляционного и компонентного анализов установили, что наиболее приемлемой является модель аутосомно-доминантного наследования гипотетического гена, ответственного за развитие наследственного РМЖ, с возраст-зависимой пенетрантностью. Newman В. с соавт. при сегрегационном анализе родословных показали, что частота гипотетического гена составила 0,006 в общей популяции, а его пенетрантность — 0,82.

В более поздних работах Claus Е. с соавт. (1991) и Easton D. с соавт. (1993) на основе проведения генетического анализа получили сходную частоту носительства гена и сделали вывод, что одна из 20 женщин с онкологически отягощенным анамнезом, страдающая РМЖ, является носительницей наследственной предрасположенности. В обшей популяции это соотношение составляет 1:200. Такая частота гена (генов) относит генетическую предрасположенность к РМЖ к одной из самых широко распространенных и обосновывает актуальность ее ранней диагностики.

Пролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни и рак молочной железы возникают и развиваются под влиянием одних и тех же эндогенных и экзогенных факторов.


Данные, заслуживающие особого интереса, были получены в исследовании Dupont W. и Page D., наблюдавших 3303 женщины в течение 17 лет. Они показали, что наличие в семье больных родственниц I степени родства, страдающих РМЖ, повышает риск развития этого заболевания в 2,5 раза, как при наличии атипической гиперплазии, так и без нее. С точки зрения авторов отягощенный семейный анамнез незначительно повышает риск развития заболевания у женщин без пролиферативных изменений ткани молочной железы, но наличие кальцинатов и отягощенный РМЖ семейный анамнез значительно повышают риск развития РМЖ, что и является основанием для включения таких женщин в группу риска. В этой же работе показано, что абсолютный риск РМЖ, ассоциированный с атипической гиперплазией, составил 20 % в течение 15 лет после первичного биопсийного исследования.

Haagensen с соавт. продемонстрировали взаимосвязь РМЖ с кис-тозным изменением ткани молочной железы. Эта группа исследователей сделала вывод, что наличие кист повышает риск развития РМЖ у женщин, имеющих родственниц I степени родства, страдающих аналогичным заболеванием.


Такой ассоциации не отмечалось среди женщин без семейного отягощения. При этом вклад доброкачественных опухолей также имеет существенное значение. Dupont с соавт. проследили судьбу 1950 пациенток с диагнозом «фиброаденома» и сочетанием фиброаденоматоза с фиброзно-кистозной болезнью. Контрольную группу составили сестры мужей этих женщин. Риск развития РМЖ при одиночных фиброаденомах составил 2,17 и повышался до 3,1 у пациенток при наличии сочетанных фиброаденом и кист, фиброаденом и склерозируюшего аденоза, кальцинатов или папилломатоза. Причем при отягощенном семейном анамнезе накопленный 25-летний риск составил 20%. Две трети пациенток, имеющих единичные фиброаденомы и здоровых родственниц, рисковали заболеть РМЖ наравне с женщинами из общей популяции.

Генетический анализ, проведенный Skolnick М. с соавт. показал, что существует наследственная предрасположенность как к РМЖ, так и к пролиферативным доброкачественным изменениям ткани молочной железы. 103 женщинам из 20 семей, в которых по крайней мере 2 родственницы I степени родства (мать, дочь или сестра) страдали РМЖ, и 31 женщине из контрольной группы было выполнено клиническое, рентгенологическое обследование и 4-квадрантная биопсия обеих молочных желез.


Результаты такого исследования показали, что 35% клинически здоровых женщин опытной группы по сравнению с 13% контрольной имели цитологические признаки пролиферации эпителия. Из этого можно сделать вывод, что генетическая предрасположенность к РМЖ на первом этапе выражается доброкачественной дисплазией молочной железы.

Это предположение подтверждено и в исследовании A. Baildam, в котором при патоморфологическом исследовании ткани молочной железы, удаленной при профилактической двухсторонней мастэктомии у 43 женщин, втом числе носительниц генов BRCA 1/2, в 35 случаях (81 %) имела место доброкачественная дисплазия. Cody Н. с соавт., используя в скрининговом исследовании двухстороннюю биопсию у 871 пациентки, показали, что только один фактор — I степень родства в отношении больной РМЖ — коррелировал с синхронным поражением молочных желез. В результате проведенных исследований было выявлено 54 случая заболевания, из них 14 — инвазивного рака, и 40 — рака in situ. Таким образом, выполнение двухсторонней биопсии у женщин с семейным накоплением РМЖ — вполне оправданная процедура.

Попытки выявить единые патобиологические механизмы проводились на хромосомном и молекулярном уровнях. Teixeiraet М. с соавт. в 5 из 6 образцов, полученных при профилактической двухсторонней мас-тэктомии, и в 1 образце карциномы in situ, выполненной у 4 женщин в связи с отягощенным семейным анамнезом цитогенетическим методом, выявили клональные хромосомные нарушения. Все образцы имели гистологические признаки эпителиальной гиперплазии без атипии и карциному in situ. Делеция сегмента короткого плеча хромосомы 3 (р 12— 14) была определена при раке in situ в одном образце с гиперплазией. Признаки хромосомных аберраций в профилактически удаленных тканях доказали, что неопластический процесс уже имел место.

При изучении аллельной потери хромосомной зоны 17g 12—21 (зона BRCA 1 гена) 25 образцов доброкачественных и злокачественных опухолей женщин как из семей, отягощенных органоспецифичным РМЖ, так и из семей с различной онкологической патологией Lalle Р. с соавт. констатировали, что аллельная потеря встречается чаше в опухолях членов семей с органоспецифичным РМЖ. Таким образом, генетические изменения, происходящие в доброкачественных опухолях, подтверждают, что гиперплазия ткани представляет собой первую ступень в канцерогенезе в семьях с наследственным отягощением.

С другой стороны, Kasami М. с соавт. в исследовании 25 образцов ДНК, выделенной из пролиферативно измененных тканей молочной железы, включая внутрипротоковые папилломы, на предмет потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности по 10 локусам, включая локус D 17S 579 (зона BRCA 1 гена), выявили неполную корреляцию между генетическими изменениями и пролиферацией с атипией. Важным выводом в этой работе было то, что генетические изменения могут иметь место и без четких клинических признаков, предшествующих злокачественным, и опираться в таких случаях следует на отягощенный семейный анамнез.


Оцените статью: (13 голосов)
3.77 5 13
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.