Предоперационная химиотерапия

Случаи местнорасп ространенного РМЖ, относящиеся к Ша стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна. Для этой категории пациентов предпочтительна тактика с предоперационной терапией. Предоперационная XT может позволить выполнить операцию меньшего объема, чем это могло планироваться исходно при РМЖ II стадии.
Необходимость начинать лечение местнораспространенного РМЖ с химиотерапии (XT) продемонстрировали Fourquet А. и соавт. (1993). Авторы сравнили эффективность двух последовательностей в проведении XT и лучевой терапии у 390 больных РМЖ T2-3N0-1 МО. Половина больных получали 4 курса XT по схеме CAF, затем — местное лечение; другие 50% — сначала местное лечение, затем — XT. Четырехлетняя выживаемость первых составила 89%, вторых — 80% (р = 0,046).

Преимущества лечения, включающего на первом этапе XT, представили также Semiglazov V. F. и соавт. (1994). 271 больная РМЖ lib — Ша стадий была рандомизирована на проведение: XT по схеме TMF (тио-фосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) в сочетании с лучевой терапией (1-я группа, 137 пациенток); или только предоперационной лучевой терапии (2-я группа, 134 пациентки).


Всем была выполнена радикальная мастэктомия и проведены 4—6 курсов XT по схеме TMF. При морфологическом исследовании полная регрессия опухоли наблюдалась в 29% случаев 1-й группы и в 19% — 2-й группы. 5-летняя ОВ составила 86% и 78% (р >0,05), 5-летняя БРВ - 81 % и 72% (р < 0,05) соответственно.

Известное положение о том, что эффективность XT прямо коррелируете интенсивностью дозы (ИД) химиопрепаратов при лечении диссеминированного РМЖ и при проведении адъювантной XT после радикальной операции, было подтверждено и в отношении предоперационной XT. Так, Shparik J. (1996) проведен вторичный анализ опубликованных результатов 41 исследования по предоперационной химиотерапии РМЖ. Схемы лечения включали: циклофосфан (31 исследование), 5-фторурацил (26), доксорубицин (24), эпидоксорубицин (13), метотрексат (9), винкристин (6), митоксантрон (3), цисплатин (2), митомицин С (1) и тиофосфамид (1). Выявлена прямая связь между ИД химиопрепаратов и эффективностью лечения.
На вопрос, какие схемы XT наиболее эффективны при предоперационном лечении, в литературе нет однозначного ответа.


Большинство исследований носят поисковый характер и посвящены оценке новых противоопухолевых препаратов или применявшихся ранее во второй линии XT, а также повышению ИД лекарств.

Схемы CMF, VCMFP

Поданным Соколовой И. Г. (1983), предоперационная XT по схеме VCMFP (Cooper, один 4-недельный курс) была эффективна у 65% больных местнораспространенным РМЖ (из них в 4% больных достигнут полный эффект), 92% больных были радикально оперированы. Singh G. и соавт. (1996) отметили, что применение предоперационной XT по классической схеме CMF (4 курса) было эффективно у 76% больных РМЖ III стадии.
Преимущества антрациклинсодержащих схем XT, продемонстрированные при анализе эффективности адъювантной XT РМЖ, по сравнению с традиционными схемами CMF и VCMFP (EBCTCG, 1998) отодвигают последние на задний план, в том числе и при проведении предоперационной XT.

Схемы, включающие антрациклины (FAC, FEC, АС, ЕС)
Наиболее часто применяются схемы, включающие антрациклины (FAC, FEC, АС, ЕС), значительно реже антрациклины назначаются в виде монохимиотерапии.


Поддержка кроветворения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или грануломоноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) позволяет увеличить ИД препаратов, что может привести к повышению эффективности XT.
Graham М. и соавт. (1996) при предоперационной монохимиотерапии вводили адриамицин в дозе 90 мг/м2 методом 48-часовой инфузии с интервалом 2,5 недели, Г-КСФ — в дозе 300—480 мкгс 4-го дня XT ежедневно в течение не менее 7 дней. Благодаря применению Г-КСФ ИД адриамицина превысила обычную на 40%. Клинический эффект (частичный или полный) получен у всех 47 больных.

Breier S. и соавт. (1996) проводили предоперационную XT 32 больным местнораспространенным РМЖ по схеме ЕС: эпирубицин 100 мг/м2 и циклофосфан 800 мг/м2 в 1—2-й день с поддержкой Г-КСФ по 250 мкг/м2 на 4—9-й день, 4 курса с периодом 15 дней. Клинический эффект отмечен у 88% пациенток, в том числе у 9% — полный. Хирургическое лечение проведено 31 больной, из них 21 — мастэктомия, 10 — органосохраняю-щие операции. Полного эффекта по морфологической оценке не отмечено. Pinedo Н. М. и соавт.


(1996) проводили XT по схеме АС: доксорубицин 90 мг/м2 и циклофосфан 1000 мг/м2 + ГМ-КСФ по 250 мкг/м2ежедневно со 2-го по 11-й дни каждые 3 недели. После 4—6 курсов выполняли лучевую терапию. БРВ и ОВ были лучшими у получивших большее число курсов XT.

Предоперационную XT проводили 40 больным РМЖ ТЗ/Т4 или N2 по схеме FEC (5-фторурацил 600 мг/м2, эпирубицин 75 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2) с интервалом 14 дней + Г-КСФ с 3-го по 12-й дни (всего 4 курса). Прогрессирования болезни в период XT не наблюдалось, клинический эффект получен в 63% случаев, в том числе полный — в 14% (Artal А. и соавт., 1996). Проведение 2 курсов XT по схеме CAF (циклофосфан 400 мг/м2 1-й и 8-й дни, адриабластин 40 мг/м2 1-й и 8-й дни и 5-фторурацил 400 мг/м2 1-й и 8-й дни) у больных РМЖ T3N0-2M0 было эффективным в 83 % случаев.

Fornasiero А. и соавт. (2001) 57 больным РМЖ III стадии в качестве предоперационного лечения проводили три курса XT эпирубицином 100 мг/м2 1-й день, циклофосфан по 400 мг/м2 с 1-го по 3-й дни и Г-КСФ по 5 мкг/кгс 4-го по 12-й дни. Периодичность курсов — 14дней. Клинический эффект наблюдался в 93 % случаев. После РМЭ или квадрантэктомии с лучевой терапией все пациентки получали 4 курса XT по схеме CMF. Несмотря на низкую частоту полной морфологической ремиссии (3,5 %), отдаленные результаты оказались очень хорошими: 5-летние БРВ и ОВ — 68 и 76% соответственно. U. Coskun и соавт. (2003) описывают свой опыт проведения предоперационной XT 91 больной местнораспространенным РМЖ (30 — Ша стадии, 61 — ШЬ стадии). XT по схеме FAC или АС была эффективна в 91 % случаев, по схеме FEC или ЕС — в 82 %, по схеме CMF - в 60 % (р < 0,05).

О международном кооперированном исследовании, посвященном сравнительной оценке эффективности неоадьювантной антрациклин-содержашей XT, проводимой в стандартных и в повышенных дозах, сообщают Therasse Р. и соавт. (2003). 448 больным местнораспространенным РМЖ проводилась XT по одной из схем: А — циклофосфан 75 мг/м2 с 1-го по 14-й дни внутрь, эпирубицин 60 мг/м2 1-й и 8-й дни внутривенно и 5-фторурацил 500 мг/м2 1-й и 8-й дни 6 курсов каждые 28 дней; Б — эпирубицин 120 мг/м2 1-й день, циклофосфан 830 мг/м2 1-й день и Г-КСФ 5 мкг/кг подкожно со 2-го по 13-й дни, 6 курсов каждые 14 дней. Среднее время до прогрессирования болезни составило 34 и 33,7 месяца, 5-летняя ОВ — 53 и 51 % в группах А и Б соответственно. Таким образом, интенсификация дозы при XT по схеме ЕС не приводила к улучшению результатов лечения.

Схемы, включающие препараты платины
Поданным Colozza М. и соавт. (1996), предоперационная XT по схеме САР (циклофосфан, доксорубицин и цисплатин) была эффективна у 77% больных РМЖ 111 стадии. В дальнейшем больных оперировали (модифицированная РМЭ), им проводили лучевую терапию и адъювантную XT по схеме CMF. Медиана БРВ составила 29 месяцев, ОВ — 49 месяцев.

Morrell L. Е. и соавт. (1997) 55 больным РМЖ II 1а и ШЬ стадий проводили 3—5 курсов предоперационной XT: 1-й день — метотрексат 30 мг/м2; 2-й день — винбластин 3 мг/м2, доксорубицин 30 мг/м2 и цисплатин 70 мг/м2; 15-й и 22-й дни — метотрексат 30 мг/м2 и винбластин 3 мг/м2. Прогрессирования на фоне XT не наблюдали, клинический эффект отмечен в 89% случаев, в том числе полный — в 29%. Всех больных оперировали (модифицированная РМЭ), затем последовательно проводили адъювантную XT и лучевую терапию. Полный эффект, по данным морфологического исследования, наблюдался в 17% случаев, еще у 11 % больных остаточная опухоль была представлена только внутри-протоковым компонентом. 5-летняя БРВ и ОВ составили 51 % и 63% соответственно.

Схемы, включающие таксоны
Поданным Lara F. U. и соавт. (1997), предоперационная монохимиотерапия таксолом (паклитакселом) по 250 мг/м2 методом трехчасовой инфузии с интервалом 21 день (всего 4 курса) позволила перевести в операбельное состояние 8 (73%) из 11 больных местнораспространенным РМЖ. Авторы считают, что в качестве XT первой линии таксол необходимо комбинировать с другими препаратами.

О применении таксотера (доцетаксела) сообщают GradisharW. J. и соавт. (1997). У 30 больных РМЖ III стадии оценивали эффект предоперационной монохимиотерапии таксотером в дозе 100 мг/м2 (4 курса). Дальнейший план лечения включал операцию (лампэктомию или мас-тэктомию), 4 курса XT по схеме АС, лучевую терапию и +/ — тамоксифен. Клинический эффект от предоперационной XT наблюдали у 83% больных, втом числе у 20% — полный. Поданным морфологического исследования полный эффект отмечен в 3% случаев. Предоперационную монохимиотерапию 12 больным РМЖ III стадии доцетакселом с повышением ИД проводили Paciucci РА. и соавт. (2002). Лечение состояло во введении доцетаксела в дозе 100 мг/м2 + Г-КСФ в 1—6-й день, 4 курса с интервалом 2 недели; затем операция, 4 курса АС, лучевая терапия +/ — тамоксифен. У 9 больных получен клинический эффект, у 4 (33%) из них зарегистрирована полная морфологическая резорбция опухоли, однако у 3 (25 %) наблюдалось прогрессировать болезни.

В исследование Gianni L. и соавт. (1996) было включено 16 больных местнораспространенным РМЖ. Доксорубицин в дозе 60 мг/м2 вводили разовой инъекцией, паклитаксел в дозе 200 мг/м2 — в виде 3-часовой инфузии с премедикацией антигистаминными препаратами и глюкокорти-коидами каждые 3 недели. Число курсов перед операцией составило 4—6. У 3 (поданным морфологического исследования — у 2) больных получен полный эффект. В 69% случаев наблюдалась нейтропения IV степени. Zujewski J. и соавт. (1996) сообщают о 9 больных местнораспространенным РМЖ, получавших XT доксорубицином (60 мг/м2) и циклофосфаном (2000 мг/м2); препараты вводили с интервалом 2 недели с поддержкой Г-КСФ. Затем провели 3 курса XT таксолом по 140 мг/м2 методом 96-часовой инфузии каждые 2 недели с поддержкой Г-КСФ. У всех больных отмечен клинический эффект, у 4 из них — полный. A. Anelli и соавт. (1997) 20 больным РМЖ II lb стадии провели 3 курса предоперационной XT паклитакселом (135—175 мг/м2) и доксорубицином (60 мг/м2), после чего выполнили модифицированную РМЭ.

Поданным гистологического исследования эффект отмечен у 80% больных, втом числеу 20% — полный. Отдаленные результаты пока не оценены. Таксол в дозе 135 мг/м2 вводили методом 3-часовой инфузии в 1-й день, цисплатин (75 мг/м2 внутривенно) — на 2-й день. После 3 курсов с периодичностью 3 недели больные были оперированы. Прогрессирования болезни на фоне предоперационной XT не наблюдали, в 90 % наблюдался объективный эффект, в том числе (по данным морфологического исследования) в 20% случаев — полный.

Von Minckwitz G. и соавт. (2001) представляют результаты предоперационной XT у больных местнораспространенным РМЖ (размер опухоли — Зсм или больше, N0-2, п = 250). 4 курса XT проводилась каждые 14 дней: доксорубицин 50 мг/м2, доцетаксел 75 мг/м2 Г-КСФ с 5-го по 10-й дни. Клинический эффект колебался от 67,5 до 77,5% в зависимости от применения или неприменения тамоксифена во время XT. Полный морфологический эффект наблюдался в 9,7% случаев, еще в 2,4% остаточная опухоль была представлена только неинвазивным компонентом.

В Абердинском исследовании проводилась оценка роли доцетаксела в неоадъювантной XT РМЖ. 159 больным РМЖ T2-4N0-2M0 (22 % — с Т4) проводилось 4 курса XT по схеме CVAP (циклофосфан 1000 мг/м2; винкристин 1,5 мг/м2, но не более 2 мг; доксорубицин 50 мг/м2; преднизолон 40 мг в день 5 дней) с интервалом 21 день. Больных с прогрессированием или со стабилизацией болезни (п = 55, группа I) переводили на лечение доцетакселом 100 мг/м2, 4 курса с интервалом 21 день.

Больных с полным или частичным эффектом (п= 104) рандомизировали на: продолжение XT по схеме CVAP, еще 4 курса с повышением дозы преднизолона до 100 мг в день в течение 5 дней (п = 52, группа 2); XT доцетакселом 100 мг/м2 с аналогичной дозой преднизолона (п = 52, группа 3). В 1-й группе XT доцетакселом была эффективна в 55% случаев, полная морфологическая регрессия получена у 2% больных. Преимущества результатов лечения в 3-й группе по сравнению со 2-й: клиническая эффективность — 85 % против 64 % (р = 0,03), полная морфологическая регрессия — 31 % против 15% (р = 0,06), 5-летняя Б—90% против 72% (р = 0,04), частота выполнения органосохраняющих операций — 67% против 48% (р = 0,01), гранулоцитопения при проведении XT — 46% против 69% (р = 0,01).

Jackisch С. и соавт. (2002) сообщают о сравнительной оценке двух вариантов неоадъювантной XT 913 больных РМЖ T2-3N0-2M0. Первый вариант заключался в проведении 4 курсов XT доксорубицином (50 мг/м2) и доцетакселом (75 мг/м2) 1 раз в 2 недели + Г-КСФ 5 мкг/кг в 5—10-й дни. Во втором варианте сначала проводилось 4 курса XT по схеме АС, затем — 4 курса доцетакселом. При втором варианте лечения эффективность была выше, чем при первом, — 85 % против 75 % (р < 0,001); органосохраняющие операции выполнялись чаще — 75% против 66% (р < 0,005); чаще наблюдалась полная морфологическая регрессия опухоли — 14% против 7 % (р < 0,001). Влияние варианта XT на БРВ и ОВ не оценивалось.

В исследовании В-27 Национального проекта по адъювантной терапии после операций на молочной железе и толстой кишке (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABBP) 2411 больных РМЖ T1-3N0-1 МО были рандомизированы натри группы: 1) проводилось 4 курса XT по схеме АС, операция, тамоксифен 5 лет; 2) проводилось 4 курса XT по схеме АС, 4 курса XT доцетакселом, операция, тамоксифен 5 лет; 3) проводилось 4 курса XT по схеме АС, операция, 4 курса XT доцетакселом, тамоксифен 5 лет. Оценена только эффективность предоперационного лечения. Клиническая эффективность была максимальной во второй группе — 91 % по сравнению с 85 % в 1 -й и 3-й группах (р < 0,001). Частота полной морфологической регрессии опухоли во 2-й группе — 26%, в 1-й и 3-й — 14% (р < 0,001). Частота полной морфологической регрессии опухоли при применении доцетаксела возрастала как у больных с опухолями РЭ", так и у больных с РЭ+, однако в целом она была выше при опухолях РЭ.

Baltali Е. и соавт. (2002) 63 больным местнораспространенным РМЖ перед операцией проводили лечение по схеме TEF (таксотер 80 мг/м2, эпирубицин 60 мг/м2 и 5-фторурацил 500 мг/м2), 4 курса. Затем следовали операция, 1 TEF, лучевая терапия и еще 2 TEF. Полный эффект получен в 25 %, частичный эффект — в 70 %, прогрессирование — в 5 % случаев. Средняя БРВ была 15,9 ±6,8 месяца, средняя ОВ — 18,6±7,2 месяца. Сходное лечение (эпирубицин 75 мг/м2 и таксотер 80 мг/м2 — 4 курса) проводили Matteis A. De и соавт. (2003) 30 больным с опухолями > 3 см или с Т4 (п = 9). В 77 % случаев получен объективный эффект, в том числе полный — в 20%, полная морфологическая регрессия наблюдалась в 13 % случаев.

Прочие схемы XT
О предварительных результатах предоперационной XT по схеме VEC сообщают Dohollou N. и соавт. (1996). Схема включала: винорельбин 40 мг/м2 + циклофосфан 500 мг/м2 внутривенно в 1-й день, 3 курса с интервалом 21 день, затем 3 курса винорельбина 40 мг/м2 + эпирубицин 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день. Результат лечения оценивали у 16 больных: полный клинический эффект отмечен у 6 пациенток, частичный — у 3.

Загрекова Е. И. (1997) при местнораспространенном РМЖ изучала активность некоторых схем предоперационной XT:
1. Эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й, 22-й и 43-й дни, фторафур 1200 мг ежедневно перорально в 1 —63-й дни. Эффективность лечения составила 79%;
2. Новантрон 10 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й, 22-й и 43-й дни, фторафур 1200мг ежедневно перорально в 1—63-й дни. Эффективность лечения — 70%;
3. Навельбин 20 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, новантрон 10 мг/м2 внутривенно в 1-й день, периодичность — 3 недели, эффективность 79 %;
4. Циклофосфан 75 мг/м2 перорально в 1 —14-й дни, эпирубицин 60 мг/м2 и 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, периодичность — 4 недели;
5. Циклофосфан 830 мг/м2 и эпирубицин 120 мг/м2 внутривенно в 1 -й день, Г-КСФ5мкг/кг подкожно со 2-го по 13-й день. Интервалы между курсами — 2 недели.
Эффективность лечения по 4-й и 5-й схемам составила 71 %, причем повышение ИД не улучшало терапевтический эффект.


Оцените статью: (11 голосов)
3.64 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.