Адъювантная эндокринная терапия

При назначении адъювантной системной терапии больным первично операбельным РМЖ необходимо определить, нуждаются ли они в адъювантном лечении вообще. При положительном ответе на этот вопрос выбирается метод лечения. Согласно консенсусному решению Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене, принятому в 2003 г., адъювантная системная терапия в случае инфильтративного РМЖ может не проводиться при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов, размере новообразования до 2см включительно (T1N0M0), I степени злокачественности опухоли, наличии в опухоли РЭ и/или РП и возрасте пациентки не менее 35 лет.
Остальным больным назначают адъювантную системную терапию. Интересно, что за 18 лет до этого решения показания к проведению адъювантной терапии были значительно уже: пациенткам репродуктивного возраста с поражением лимфатических узлов рекомендовалось проведение адъювантной химиотерапии (XT), больным в менопаузе с поражением лимфатических узлов и опухолями РЭ+ — адъювантная эндокринная терапия тамоксифеном; пациенткам без поражения лимфатических узлов и больным в менопаузе с поражением лимфатических узлов и опухолями РЭ — проведение адъювантной терапии не рекомендовалось.

Из методов адъювантной терапии первым стало изучаться удаление яичников или лучевое подавление их функции.


Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий констатировали отсутствие улучшения БРВ и ОВ в опытной группе. Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при вторичном анализе объединенных массивов больных, первые группы которых лечились в 1948—1950гг.. Была показана эффективность удаления яичников или лучевого подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной XT, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25 % (2р=0,0005), а снижение риска смерти — 24% (2р = 0,0006). В группе больных с адъювантной XT (п = 933) достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников не было обнаружено.

Таким образом, у больных, получающих адъювантную XT, полезность выключения функции яичников является недоказанной. Поэтому в рекомендациях всех последующих конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих XT, включено со знаком «±».
Применение ан&тога LHRH (золадекс, гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата.


Затем функция яичников может восстановиться, также, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании Taylor С. W. и соавт. (I998), у больныхдиссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и хирургическая овариэктомия.

Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественное помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие XT по схеме CMF. Все больные были в пре- или перимено-паузе и имели рецепторпозитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. Kaufmann М. и соавт. (2003) сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между XT по схеме CMF и эндокринной терапией золадексом. У пациенток с опухолями РЭ+ получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях опухолей РЭ — XT имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.

Противопоставление эндокринной терапии и XT интересно с теоретической и с практической точек зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от двух видов лечения.


Такую цель преследовало VIII исследование Международной группы по исследованию РМЖ. Больные репродуктивного периода (п= 1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 месяцев, либо на XT по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение XT по схеме CMF и эндокринной терапии гозерелином в течение 18 месяцев.

Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с опухолями РЭ — при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CM F (84%) или CMF + гозерелин (88 %). Среди пациенток с опухолями РЭ+ и XT, и эндокринная терапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах — 81 %), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF + гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ — 86%). Таким образом, воспроизведен вывод, известный по метаанализу [22, 35]: у больных, получающих адъювантную XT, полезность выключения функции яичников является недоказанной.

Среди лекарственных средств адъювантной эндокринной терапии наиболее популярно применение тамоксифена, показавшего у больных диссеминированным РМЖ столь же высокую эффективность, как препараты медроксипрогестерона ацетата и блокаторы бетаароматазы первого поколения, в сочетании с низкой частотой побочных эффектов.


При длительном применении побочные эффекты наблюдаются в 2—3,5 % случаев.
Двухлетнее профилактическое лечение тамоксифеном (20 мг в сутки) при медиане прослеженности 66 месяцев снижало риск рецидива болезни на 36% и смерти на 29% (без учета уровней РЭ, репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов); был поставлен вопрос о целесообразности изучения более длительного приема препарата. Получение тамоксифена на протяжении 2 лет статистически значимо повышало показатели БРВ и ОВ. Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.

Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли во вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы в 1992г. В анализ было включено более 30 ООО рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет.

В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25%, риск смерти — на 17%. При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением XT.


Эндокринная терапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Снижение риска рецидива болезни при приеме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27, и на протяжении 3—5 лет — 38 %. Риск смерти снизился на 11 %, 18% и 24% соответственно.

При последнем анализе, проведенном Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (1998), у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет — на 29%, 5 лет — 47%; снижение риска смерти составило 11, 17 и 26% соответственно.

У больных с опухолями РЭ ~ (около 8000) улучшение от лечения не было очевидным. В целом вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р=0,007), в том числе при лечении в течение 1,2 и 5 лет — на 6% (статистически недостоверно), 13 % (2р=0,01) и 6 % (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года — на 13 % (статистически не достоверно), 2 лет — на 26% (2р = 0,004), 5лет— на47% (2р < 0,00001). Этот эффект не был связан с уровнем РЭ, то есть снижение частоты рака контралатеральной молочной железы наблюдалось как при опухолях РЭ+, так и при РЭ-.

Важно отметить, что после проведения XT эндокринная терапия тамоксифеном (без подавления функции яичников) дает дополнительное снижение риска возврата болезни и повышение БРВ и ОВ. Так, в группе из 485 больных, из которых около 97 % имели опухоли РЭ+ и получали XT + тамоксифен в течение 5 лет, зарегистрированы снижение риска рецидива болезни на 52 % (стандартное отклонение — 8 %) и снижение риска смерти на 47 % (стандартное отклонение — 9 %) по сравнению с группой больных (п =460), получавших только XT. Эта закономерность относилась как к больным моложе 50 лет, так и старше этого возраста.

Опыт адъювантного применения тамоксифена более 5 лет пока невелик и не оптимистичен. Так, Stewart H.J. и соавт. (1996) не наблюдали очевидного усиления эффекта, в то же время риск развития рака эндометрия возрастал. Исследование было основано на сравнении отдаленных результатов в двух рандомизированных группах: больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и прекратившие прием препарата на этом сроке (п= 169); с другой стороны, больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и продолжающие прием тамоксифена (п= 173). При последнем анализе результатов вновь констатировано: адъювантная терапия тамоксифеном свыше 5-летнего периода неэффективна.
Аналогичным образом было построено исследование NSABBP В-14: больные с опухолями РЭ+, получавшие тамоксифен в течение 5 лет, рандомизировались на прием плацебо (п = 579) или на продолжение лечения тамоксифеном (п = 593).

При 7-летнем наблюдении после рандомизации отмечены некоторые преимущества у получавших плацебо: БРВ — 82 % по сравнению с 78 % в опытной группе (р = 0,03), ОВ — 94 и 91 % соответственно (р = 0,07).
Больные, первично леченные в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, принимали тамоксифен (нолвадекс, зитазониум) по 20 мг/сут в течение 2 лет после операции. Показаниями к назначению препарата было регионарное распространение болезни (T1-2N1M0) и наличие опухоли РЭ+ и/или РП+ (число больных в соответствующих группах приведено на рис. 10— 12). Больные с локализованными формами болезни (T1-2N0M0) и опухолями РЭ+ и/или РП+, вошедшие в рандомизированное исследование, также получали тамоксифен. Кроме того, в некоторых случаях пациентки принимали препарат по рекомендациям онкологов по месту жительства вне указанных показаний.

Рассмотрено влияние адъювантной терапии тамоксифеном на показатели БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N0M0 репродуктивного возраста. Больные 1-й группы (п = 40) получали тамоксифен, причем только 2 из них произведено хирургическое удаление яичников и 3 больным — лучевое подавление их функции. Пациенткам 2-й группы (п =314) адъювантную системную терапию не проводили. Отмечена тенденция к повышению показателей БРВ и ОВ больных 1-й группы по сравнению со 2-й, различия статистически незначимы. При сравнении частоты событий за весь период наблюдений установлено, что частота рецидива болезни в 1 -й группе была в 2,3 раза, а частота смерти — в 1,5 раза ниже, чем соответствующие показатели во 2-й группе.

При РМЖ T1-2N0M0 у больных в менопаузе прием тамоксифена также создавал тенденцию к повышению БРВ и ОВ по сравнению с пациентками, не получавшими адъювантной системной терапии. Частота развития рецидива болезни у первых оказалась в 1,7 раза, а частота смерти — в 1,6 раза ниже, чем у вторых.
При сравнении объединенных групп больных РМЖ T1-2N0M0 вне зависимости от репродуктивного статуса тенденции к более высоким значениям БРВ и ОВ у получавших тамоксифен сохраняются, различия показателей статистически незначимы.

Чем больше вероятность развития метастазов, тем статистически достовернее повышение БРВ больных, получавших адъювантное лечение. Сравнение БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N1 МО в репродуктивном периоде, принимавших тамоксифен (1-я группа, п =50) и не получавших адъювантной терапии (2-я группа, п =38), представлено на рис. 10 и 10.1. Эндокринная терапия 24 пациенткам 1 -й группы была начата с удаления яичников, 4 — с лучевого подавления их функции, 30 больным кроме эндокринной терапии проводили XT. БРВ в 1 -й группе была статистически значимо выше (р = 0,0396), чем во 2-й. ОВ пациенток 1-й группы имела слабую тенденцию к повышению. Частота рецидива болезни в 1 -й группе была в 2,5 раза, а частота смерти — в 1,3 раза ниже, чем соответствующие показатели во 2-й группе больных.

Из числа больных РМЖ T1-2N1 МО в менопаузе 1-ю группу составили 112 принимавших тамоксифен (из них 29 проводили и XT), 2-ю — 49 не получавших адъюван гной герани и. Отмечено некоторое преимущество БРВ и ОВ больных 1 -й группы по сравнению с соответствующими показателями во 2-й группе (рис. 11 и 11.1). Частота рецидива и частота смерти за все время наблюдения в 1-й группе были в 1,5 раза ниже, чем во 2-й.
При РМЖ T1-2N1M0 вне зависимости от репродуктивного статуса пациенток у всех получавших эндокринную терапию тамоксифеном (в комплексе с XT или без таковой) сохраняются более высокие значения БРВ и ОВ по сравнению с не получавшими адъювантной системной терапии.

В первые годы нового века были представлены результаты блестящих исследований по адъювантной терапии больных РМЖ, находящихся в менопаузе, ингибиторами ароматазы нового поколения, избирательно блокирующими превращение андрогенов в эстрогены и не требующими дополнительной терапии кортикостероидами.
Анастрозол (аримидекс) изучался исследовательской группой АТАС (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination). 9366 больных после операции были разделены с помощью рандомизации на получающих анастрозол 1 мг в сутки (1 -я группа, п = 3125), или тамоксифен по 20 мг в сутки (2-я группа, п = 3116), или сочетание этих препаратов (3-я группа, п = 3125) в течение 5 лет. 84 % пациенток имели опухоли РЭ+, у остальных уровень РЭ был неизвестен. Лучшие результаты были получены в группе анастрозола, 4-летняя БРВ в 1-й группе была достоверно выше, чем во 2-й группе (86,9 % против 84,5 % соответственно).

Тамоксифен обладал достоверно меньшим профилактическим эффектом, так же, как и сочетание двух лекарств. Получилось, что тамоксифен, по-видимому, за счет своих эстрогенных эффектов, ослабил действие анастрозола. Различия ОВ были статистически незначимыми. При лечении анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном, наблюдались рак эндометрия (р = 0,02), кровотечения из половых путей (р < 0,0001), цереброваскулярные нарушения (р = 0,0006), тромбоэмболии (р = 0,0006) и «приливы» (р < 0,0001). Тамоксифен имел преимущества перед анастрозолом по частоте развития скелетно-мышечных расстройств и переломов (р < 0,0001).

Goss Р. Е. и соавт. (2003) представили результаты изучения эффективности летрозола в качестве второго этапа адъювантной эндокринной терапии РМЖ. 5187 больных РМЖ с опухолями РЭ+ и/или РП \ получавшие ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение 2,5 мг летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности прослеженности 2,4 года после рандомизации зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидивов болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось так же, как рецидив). Снижение риска рецидива — 43 %, в том числе у больных с N0 — 53 %, с N+ — 40 %. 4-летняя расчетная БРВ в группе летрозола — 93%, в группе плацебо — 87% (р < 0,001).

Снижение риска смерти было менее выраженным и не было статистически значимым, так же, как и различия ОВ (96 и 94% соответственно). В группе пациенток, лечившихся летрозолом, достоверно чаще наблюдались «приливы» (47% против41 % в группе контроля), артриты (6% против4%), артрал-гии (21 % против 17%); реже — кровотечения из половых путей (4% против 6 % соответственно).


Оцените статью: (10 голосов)
3.8 5 10
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.