Молекулярно-биологические характеристики рака молочной железы

В настоящее время все большее значение, особенно при планировании послеоперационного лечения, приобретают новые биологические характеристики РМЖ, получаемые с помощью иммуногистохимического метода и других молекулярно-генетических методик. Прежде всего это касается определения рецепторного статуса РМЖ по наличию или отсутствию рецепторов эстрогена и прогестерона. Выявление их все чаще проводится иммуногистохимическим методом — в отличие от боле раннего периода, когда рецепторный статус определяли биохимически угольно-декстрановым методом. Патолог, используя иммуноморфоло гический метод, может более четко определять процент положительны клеток, учитывать степень интенсивности реакции и в результате, суммируя эти данные, дать более точную гормональную характеристику РМЖ. В ряде работ показана корреляция рецепторного статуса со степенью злокачественности РМЖ. Так, опухоли ЭР+ чаще являются высокодиф-ференцированными формами РМЖ, и, напротив, низкодифференцированные формы рака характеризуются, как правило, отсутствием рецепторов гормонов. Однако абсолютных данных на этот счет не получено.


Рецепторный статус имеет принципиальное значение как предсказательный фактор и учитывается при назначении гормоно- и химиотерапии-и в меньшей степени может быть прогностическим параметром.

Кроме выявления гормональных рецепторов, иммуногистохимический метод позволяет проводить детальное исследование РМЖ с целью определения таких маркеров, которые отражают функциональное состояние опухолевых клеток и позволяют оценить течение, исход заболевания и вероятный ответ на лечение. Среди этих маркеров на первом месте стоят маркеры амплификации онкогенов, прежде всего это онкоген c-erb-B 2 (HER-2-neu) и bcl-2, маркеры мутации геновсупрессоров (р53, Rb). Указанный метод позволяет выявить маркеры пролиферативной активности, выраженности ангиогенеза, состояния адгезивных молекул и факторов инвазии.

Наиболее подробно изучен онкоген c-erb-B2, амплификация которого выявляется с помощью метода гибридизации in situ, а экспрессия кодируемого им белка р 185 — иммуногистохимически. Экспрессия этого белка обнаружена в 15—30% РМЖ. Эти цифры в определенной степени зависят от морфологии опухоли.


Так, если в общем он выявлен в 22% РМЖ независимо от гистоструктуры опухоли, то при протоковом угревидном раке он обнаружен в 33—37 % случаев. Но все же отмечено, что четкой корреляции между структурой рака и экспрессией этого белка нет. Показано довольно достоверно самостоятельное значение этого маркера для прогрессии опухолевого роста. Так, амплификация этого гена указывает на укорочение безрецидивного периода у больных с метастазами в лимфоузлах.

Сверхэкспрессия данного белка является также и предсказательным фактором в отношении лечебного воздействия, то есть положительная реакция указывает на резистентность опухоли к химиолечению и ктамоксифену. При отсутствии реакции на Нег-2-neu у больных с адъювантной терапией тамоксифеном 5-летняя выживаемость составила 75%, а при сверхэкспрессии снизилась до 13%. В настоящее время создано лекарственное средство (Herceptin), представляющее собой гомогенизированные антитела к белку р 185 и предназначенное для лечения метастатического РМЖ, экспрессирующего этот белок. Так как этот препарат обладает кардиотоксическим действием, понятно, что его назначение должно предваряться выявлением экспрессии данного онкобелка, которое выполняется патологом.

Вс1.2-онкоген определяет механизм клеточной смерти, подавляя апоп-тоз.


Он также выявляется иммуногистохимически. Интенсивность окраски коррелируете наличием рецепторов эстрогена, низкой степенью злокачественности. Таким образом, экспрессия этого онкогена связана с благоприятным прогнозом РМЖ. Высокая экспрессия данного онкогена является также независимым показателем лучшей безрецидивной и общей выживаемости при РМЖ с метастазами в регионарных лимфатических узлах.
Пролиферативная активность клеточных элементов опухоли является одним из основных показателей биологического поведения опухоли.

До настоящего времени показателем пролиферативной активности являлось число фигур митоза на определенное число клеток. Более достоверным является данный показатель, определяемый с помощью маркеров пролиферации, таких, как антиген Ki 67 и PSNA. Оптимальной из этих реакций является реакция с антителом против Кз 67. Положительная реакция четко коррелирует со степенью злокачественности и имеет обратные отношения с рецепторами эстрогена и прогестерона, а также является предсказательным фактором для результатов лучевой и химиотерапии.

В последние годы разрабатываются подходы к практическому использованию теории опухолевого ангиогенеза в онкоморфологии.


А именно — определяется степень развития кровеносных сосудов в опухоли, что, в свою очередь, позволяет во многих случаях предсказать риск развития рецидивов и метастазов РМЖ, а также исход заболевания. Основное внимание уделяется исследованию количества сосудов в РМЖ. Для этого используется иммуногистохимическое их выявление с помощью антител против антигенов VIII фактора свертывания крови, СД 31, СД 34. На гистологических препаратах, окрашенных с помощью указанных антител, подсчитывают плотность сосудов в опухоли и другие параметры. Кроме того, проводят иммуноморфологические исследования по выявлению ангиогенного сосудистого фактора роста и попытки воздействия на него для получения терапевтического эффекта.

Все шире внедряются в практику исследования, связанные с определением взаимоотношения раковых клеток между собой и с окружающей стромой. С этой целью исследуют адгезивные свойства клеток с помощью антител против адгезивных молекул, к которым относятся кадхерин, катенины и протеогликан СД 44. Кадхерины — кальцийзависимые белки, осуществляющие снять между клетками.

Они подразделяются на эпителиальные (Е-кадхерины), нервные (N) и плацентарные (Р).


Внутрикле-точноони взаимодействуют с несколькими белками — катенинами, среди них различают альфа-, бета-, гамма-варианты и белокр120. Взаимодействие кадхеринов и катенинов определяет структуру и функции клеток: полярность, дифференцировку, рост, смерть. Снижение Е-кадхерина в клетках РМЖ сопровождается понижением дифференцировки, нарастанием инвазивного роста и повышением метастатического потенциала, то есть свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Наоборот, высокая концентрация Р-кадхеринов в РМЖ резко ухудшает течение и исход заболевания. Считают, что Р-кадхерины являются более информативными и независимыми маркерами клинического исхода РМЖ, чем изменения в экспрессии Е-кадхерина или катенинов. В настоящее время реакция против Е-кадхерина используется для дифференциальной диагностики протокового и долькового раков, для последнего эта реакция отрицательна как в структурах in situ, так и в участках инвазивного роста.
Другой аспект этой проблемы — выработка опухолевыми клетками протеолитических ферментов (протеаз), которые приводят к дегенерации матрикса, что лежит в основе инвазивного роста рака и его метастазирования. Среди таких протеаз наиболее изучены металлопротеина-зы и катепсин D. Повышенное содержание этих ферментов отмечено в клетках РМЖ и служит независимым показателем агрессивности опухоли, не связанным со стадией заболевания, гормональными рецепторами и гистологической формой РМЖ.
Обобщая изложенные в этом разделе материалы, следует сказать, что существует большое число иммуноморфологических маркеров прогноза РМЖ, однако необходима дальнейшая работа по стандартизации всех этапов исследований и разработка количественных оценок тех или иных реакций.

В заключение следует отметить, что в протоколе гистологического исследования РМЖ должны быть отражены следующие параметры, влияющие на окончательный выбор лечения. Сюда входят: максимальный размер узла, гистологический вариант рака и его степень злокачественности; распространенность рака по органу; наличие фокусов рака in situ в окружающей опухоль ткани молочной железы; число исследованных лимфатических узлов и число узлов, пораженных метастазами; рецепторный статус опухоли.

Перечисленные выше реакции на биологические маркеры могут быть учтены в клинической оценке, однако отсутствие стандартных подходов к учету реакций пока что ограничивает их использование, и этот вопрос решается в каждом конкретном случае индивидуально.


Оцените статью: (13 голосов)
4.23 5 13
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.