Онкогенез

Причиной опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) — снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.

Генетическая предрасположенность. Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся:

♦ Аномалии генов, осуществляющих репарацию ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.

♦ Аномалии генов -супрессоров опухолевого роста:
1) синдром Ли-Фромени (#151623, Пи) - белок р53 (*191170; 17р13.105-р12, ген ТР53 [53], Пи);
2) делеция 18q21.1 — гена-супрессора опухолевого роста MADH4 при кан-цероматозе толстой кишки и поджелудочной железы;
3) канцероматоз множественный 1 (*601728, 10q23, дефект гена MMACI [PTEN]).

♦ Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие, например, кадгерина (Е-кадгерин, * 192090,16q22.1, ген CDH1, UVO, Пи).


Уменьшение экспрессии Е-кадгерина — один из главных молекулярных механизмов, вызывающих дисфункцию системы межклеточных спаек, распространение и метастазирование раковой опухоли.

♦ Другие гены и хромосомные дефекты:
1) нейрофиброматозы I и II типа;
2) по крайней мере, 4 локуса, вовлеченных в наследственный рак молочной железы:
• локус BRCA1 (113705,17q),
• локус BRCA2 (600186,13ql2-ql3),
• ген ТР53 (191170,17р),
• ген рецептора андрогенов (313700, хромосома X), мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы.
♦ Синдром Горлина-Гольца: базальноклеточные эпителиомы (9q);
♦ Семейный кишечный полипоз: аденомы толстой кишки (5q);
♦ Семейный полиэндокринный аденоматоз;
♦ Лейкозы — зарегистрированы различные хромосомные дефекты;
♦ Различные перестройки в хромосомах 8 и 9 сопровождают многие наследственные факторы меланом.

Химические канцерогены. По данным ВОЗ, более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды.


К возникновению опухолей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25-30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определенно являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин, бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилино-красочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис-(хлор-метил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и легких.

Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ:
1. Органические соединения:
• нитрозосоединения;
• аминоазосоединения;
• эпоксиды;
• афлотоксины;
• полициклические ароматические углеводороды;
• гетероциклические ароматические углеводороды;
• ароматические амины и амиды.
2. Неорганические соединения:
♦ экзогенные:
• мышьяк;
• хроматы;
• кобальт;
• окись бериллия.
♦ эндогенные:
• желчные кислоты;
• эстрогены;
• некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан);
• липопероксидные соединения.

Они образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ.

Этапы химического канцерогенеза. Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста.


Поэтому их называют проканцеро-генами или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.

Считают, что конечными канцерогенами являются:
♦ алкилирующие соединения;
♦ эпоксиды;
♦ диолэпоксиды;
♦ свободнорадикальные формы ряда веществ.
По-видимому, они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.

Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза:
1) инициации;
2) промоции.

Этап инициации. На данном этапе происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы еще называют протоонкогенами).

Возможны 2 варианта взаимодействия:
1) геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена;
2) эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки.


И хотя такая клетка еще не имеет опухолевого фенотипа (ее называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality — вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:
1) осуществляется экспрессия онкогена;
2) происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;
3) формируется новообразование.

Канцерогены биологической природы. К ним относят онкогенные (опухоле-родные) вирусы. Роль вирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой стороны тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.

Виды онкогенных вирусов:
1. ДНК-вирусы:
• гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов может играть роль промотора клеточного протоонкогена;
• к ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы, папо-вавирусы и герпесвирусы.

Примеры:
• вирус Этстайна-Барр (вызывающий лимфомы);
• вирусы гепатита В и С, способны вызвать рак печени.

2. РНК-содержащие вирусы:
• РНК-содержащие вирусы — ретровирусы. Это означает, что интеграция вирусных РНК-генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК-копий. Такая ДНК-копия может интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить ее трансформацию в опухолевую.


Оцените статью: (9 голосов)
4.22 5 9
Вернуться в раздел: Патофизиология / Канцерогенез
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.