Геметические и соматические мутации

Генные мутации могут быть приобретенными или передаются по наследству от родителей. Наследственная или гаметическая мутация характеризует гены всех клеток организма. Такие мутации называют гаметическими, так как они содержатся в репродуктивных клетках организма. Наследственные мутации воспроизводятся при каждом делении клеток организма.

Системы восстановления структуры ДНК весьма эффективны. Не устраняется только одно изменение нуклеотидной последовательности на 50 миллионов пар нуклеотидов, добавляемых к цепи. Эффективность систем восстановления падает по мере старения. Соматические мутации — это следствия воздействий экзогенных генотоксических факторов: токсичные компоненты табачного дыма и выхлопных газов автомобилей, солнечная радиация, ионизирующие излучения, пестициды и др.

Виды мутаций

Мутация может состоять в замене одного нуклеотидного основания другим. Такие мутации называют точечными. Если пурин замещает пурин, а пиримидин замещает пиримидин то мутация называется транзицией. Если пурин замещает пиримидин, или наоборот, то мутация называется трансверсией.
Мутация, расстраивающая смысл, меняет информацию, записанную посредством генетического кода.


Новое основание меняет кодон таким образом, что в белковой цепи появляется новая аминокислота. При серповидно-клеточной анемии в позиции семнадцатого нуклеотида гена бета-цепи гемоглобина аденин замещается тимином. Это меняет структуру кодона таким образом, что в шестой позиции аминокислотной цепи глутамин заменяется валином. В результате молекула гемоглобина меняется таким образом, что возникают патологические формы эритроцитов.

Результатом не имеющей смысла мутации является замена одного нуклеотидного основания другим, которая образует в структуре гена новый стоп-кодон (Тимин - Аденин — Аденин, Тимин - Аденин — Гуанин, Тимин - Гуанин -Аденин). В результате трансляция прекращается преждевременно, и образуется белок с неполной аминокислотной цепью, лишенный физиологических свойств нормального продукта гена. Мутации, не имеющие смысла, лежат в основе 15-30% моногенных болезней: кистозного фиброза, мышечной дистрофии.
Молчащие мутации не меняют конечный белковый продукт гена. Большинство аминокислот кодируются различными кодонами. Глутамин кодируется как ко-доном Цитозин — Аденин — Гуанин, так и кодоном Цитозин — Аденин — Аденин.


Если в третьей позиции первого кодона происходит замена гуанина на аденин, то информация, кодируемая геном, не меняется, и в аминокислотной цепи не происходит замена глутамина на другую аминокислоту.

Для получения в результате трансляции нормального белка необходимо удалить интроны из состава РНК. Этот процесс называется сплайсингом. Процесс удаления интронов регулируется сигналами нуклеотидов в локусах сплайсинга. Мутации в локусах сплайсинга обуславливают образование аномальных белков с лишними аминокислотными последовательностями в общей белковой цепи.
Напомним, что генетический код — это система записи информации о последовательности расположения аминокислот в белках с помощью последовательности расположения нуклеотидов в ДНК. Включение (англ. insertion) нового нуклеотида в последовательность нуклеотидов или исключение нуклеотида из последовательности (англ. deletion) вызывают мутации генов. Вследствие удаления или включения меняется информация о расположении аминокислот в белках, и возникают моногенные болезни. Иными словами, происходит сдвиг рамки генетического кода как причина менделирующих заболеваний.

Одновременное удаление или включение трех нуклеотидов или множества нуклеотидных триплетов может не приводить к моногенной болезни.


Дело в том, что протеин, кодируемый мутантной аллелью, содержит аминокислотную последовательность нормального белка. Аминокислотная последовательность нормального белка сохраняет свойства продукта гена. В ряде случаев строение белковой молекулы при включении множества одинаковых триплетов меняется таким образом, что возникает менделирующая болезнь. При болезни Huntington в нук-леотидную последовательность белка включается множество триплетов Цитозин - Аденин - Гуанин. Данное включение вводит в аминокислотную последовательность белка фрагмент, состоящий из ряда молекул глутамина (триплет кодирует данную аминокислоту). Действия аномального белка нарушают синаптическую трансмиссию в головном мозге, что вызывает непроизвольные движения и затрудняет движения произвольные. Синдром хрупкой десятой хромосомы вызывается включением в нуклеотидную последовательность до 400 триплетов Цитозин - Аденин - Гуанин. Это служит причиной повышенной ломкости Х-хромосомы. Хрупкость Х-хромосомы проявляется в фенотипе у женщин с задержкой умственного развития.
Хромосомные мутации - это изменения строения и числа хромосом.


Чаще всего хромосомные мутации возникают при мейозе.
Транслокация — это перемещение фрагмента одной хромосомы в другую негомологичную. При реципрокной транслокации хромосомы обмениваются своими частями.

Мутации как причины болезни

Взаимосодействие функциональных систем на пути достижения полезных приспособительных результатов осуществляется посредством взаимодействия тысяч белков, которые для оптимума взаимосодействия должны действовать в определенных локусах клеток и внутренней среды в своих оптимальных действующих концентрациях. Действия белков осуществляют множество функций организма — защитные реакции на инвазию патогенных микроорганизмов во внутреннюю среду, клеточный рост и репаративные процессы, инактивация и элиминация токсинов, утилизация нутриентов и др. Мутации определенных генов приводят к образованию клеткой дефектного по строению и свойствам белка или снижают синтез функционально значимого протеина. В результате нарушается взаимосодействие функциональных систем всего организма. Нарушение взаимосодействия функциональных систем вследствие мутации обычно происходит посредством нарушений обмена веществ и передачи информации регуляторными системами различных уровней структурно-функциональной организации.

Связанный с Х-хромосомой рецессивный вариант наследования моногенной болезни при данном виде наследования моногенной болезни:
1) почти все больные являются мужчинами;
2) если источником патогенного аллеля в генотипе больного является мать с генотипом гетерозиготным по гену болезни, то она фенотипически нормальна;
3) больной мужчина не передает болезнь по наследству сыновьям;
4) все дочери больного мужчины являются носителями патогенной аллели;
5) женщины с генотипом, содержащим патогенную аллель, передают болезнь по наследству 50% своих сыновей;
6) ни одна из дочерей матери с генотипом, содержащим патогенную аллель, не будет страдать от моногенной болезни, но половина таких женщин являются носителями патогенной аллели.

Фенотипически больная женщина при связанном с Х-хромосомой рецессивном типе наследования моногенной болезни гомозиготна по гену болезни.


Иными словами, ее генотип содержит два патогенных аллеля. Такой генотип необходимыми условиями имеет моногенную болезнь у отца и генотип матери гетеро- или гомозиготный по гену болезни, то есть содержащий две или одну мутантную аллель. Так как все аллели, находящиеся в соответствующем локусе Х-хромосомы экспрессируются в фенотипе мужчины, то встречаемость моногенного заболевания при рассматриваемом типе наследования менделирующего заболевания во много раз ниже.

Пенетрантность — это частота в определенной популяции представителей со специфическими генотипом и условиями внешней среды, которые обладают фе-нотипическими проявлениями данного генотипа. Пенетрантность может быть неполной (менее 100%), полной (100%) или варьирующей, то есть различной у всех представителей популяции со специфическими генотипом и условиями внешней среды.
Доминантная аллель Р вызывает полидактилию, то есть фенотип, характеризуемый лишними пальцами рук и ног. Полидактилия наследуется по аутосомно-доминантному типу. Известно, что дети с полидактилией могут родиться у родителей без лишних пальцев. Причина отсутствия полидактилии у родителей — неполная пенетрантность аллели Р.
Не все патогенные аллели экспрессируются одинаково в фенотипе субъектов с соответствующими фенотипами. При полидактилии фенотип могут составлять несколько дополнительных пальцев или один дегенеративный. Это следствие различной экспрессивности аллели полидактилии. Экспрессивность — выраженность в фенотипе проявлений определенного генотипа у определенного субъекта. Варьирование экспрессивности в пределах популяции — это следствие эпистази-са, то есть влияния на экспрессию аллеля не другой альтернативной формы того же гена, а других генов. Такие гены называют гипостатическими.

В некоторых случаях передача по наследству моногенной болезни определяется импринтингом. Импринтинг — это детерминация экспрессии аллелей их происхождением, то есть из генома отца или из генома матери. Вследствие импринтинга аллель не является доминантной или рецессивной; аллель или всегда не экспрессируется, или всегда экспрессируется в фенотипе с той или иной экспрессивностью. Обычно импринтинг представляет собой причину отсутствия экспрессии какой-либо альтернативной формы гена, то есть связанной с импринтингом репрессии аллели. Вследствие репрессии аллели из генома одного из родителей в фенотипе ребенка экспрессируется другая аллель. Таким образом, импринтинг может обуславливать проявление в фенотипе патогенной мутантной аллели как причины моногенной болезни.

Процесс импринтинга начинается во время формирования гамет. В аллели, которой предстоит быть неактивной в геноме эмбриона, происходит метилирование цитозина. В результате в ДНК появляются участки, состоящие из пар метилированного цитозина (С) и гуанина (G), CpG-островки. Метилирование маркирует ген для импринтинга. По всей видимости, для супрессии гена необходимо образование абортивного гена РНК. Образование абортивной РНК — это следствие метилирования в области промотера репрессируемого гена.

Импринтинг обусловливает невозможность наследовать отцовскую копию гена, локализованного в пятнадцатой хромосоме. В результате неограниченная экспрессия патогенной мутантной аллели из генома матери служит причиной синдрома Prader-Willi, который встречается у одного из 12 000—15 000 новорожденных вне зависимости от их пола и расовой принадлежности. Синдром характеризуют артериальная гипотензия, гипогонадизм, задержка умственного развития, нарушения поведения и морбидное ожирение. Репрессия вследствие импринтинга генов супрессоров опухолей резко усиливает предрасположенность к малигнизации.


Оцените статью: (12 голосов)
4 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.