Патогенетические принципы терапии кальциевых повреждений клетки

фото Патогенетические принципы терапии кальциевых повреждений клетки
1. Снижение поступления ионов Са в клетку обеспечивают:

• Устранение нервных и гормональных влияний на клетку, что ведет к уменьшению числа Са2+ - каналов. Чаще это достигается блокадой различных рецепторов (например, назначением бета-адреноблокаторов при патологии миокарда, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов при бронхиальной астме);
• блокада медленных потенциалзависимых Са2+ - каналов специфическими блокаторами (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

2. Усиление выделения Са2+ из клетки. Это может быть достигнуто:
• функциональной тренировкой клеток;
• улучшением оксигенации тканей (гипербарическая оксигенация, аор-то-коронарное шунтирование);
• обеспечение функционального покоя поврежденным клеткам.

Повреждения мембранного аппарата и ферментных систем клетки

Этот механизм играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также в переходе обратимых изменений в ней в необратимые.
Это обусловлено тем, что основные свойства клетки в существенной мере зависят от состояния ее мембран и энзимов.
Согласно модели мембраны клеток, предложенной S.


Singer и G.Nicolson (1972), она представляет собой вязкую полужидкую мозаичную структуру. Основу ее составляют молекулы фосфолипидов (липидная фаза мембраны), полярные (ионные) «головки» которых направлены к водной среде, т.е. к гидрофильным поверхностям мембран, а неполярные части («хвосты») — внутрь них (гидрофобная зона). В фосфолипидной среде взвешены белковые молекулы, часть из которых полностью погружена в мембраны и пронизывает их толщу (так называемые интегральные белки), а часть расположена на их поверхности («периферические» белки). Периферические белки не проникают в толщу мембраны и удерживаются на ее поверхности главным образом электростатическими силами. Белковые молекулы могут менять занимаемое ими положение в липидной фазе мембраны, что влияет на интенсивность и характер протекания катализируемых ими реакций. Кроме того, липиды мембран нередко обеспечивают оптимальные условия для энзиматических процессов. Например, окислительное фосфорилирование требует безводной среды, что предотвращает «спонтанный» гидролиз АТФ.

В последние годы представления о структуре мембран дополнены положением о том, что ее компоненты (белки, гликопротеиды, гликозоаминогликаны, гликолипиды) взаимодействуют между собой, а также с микрофиламентами, микротрубочками, тонофибриллами цитоплазмы клеток, образуя целостную динамическую систему — твердоэластический каркас.


Этот каркас «вмонтирован» в жидкую липидную фазу мембран. Наличие каркаса обеспечивает относительно стабильное расположение на (в) мембране «антигенов», рецепторов, ферментов и других ее компонентов, а также препятствует агрегации белков мембраны, которая была бы неизбежной при свободном движении их молекул в жидкой липидной среде.

К числу основных механизмов повреждения мембран клеток относят:
1) чрезмерную интенсификацию свободнорадикальных реакций (ССР) и сво-боднорадикального перикисного окисления липидов (СПОЛ) мембран;
2) значительную активацию гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных);
3) внедрение амфифильных соединений (главным образом продуктов СПОЛ и липолиза) в липидную фазу мембран и их тереогенное (разрушающее) действие;
4) торможение процессов ресинтеза поврежденных компонентов мембран и (или) синтеза их заново (de novo);
5) нарушение конформации макромолекул;
6) перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и (или) их органелл.

Важно, что все указанные механизмы прямо или опосредованно обусловливают повреждение, изменение конформации и (или) кинетических свойств ферментов клетки, многие из которых связаны с мембранами.

Одним из важнейших механизмов повреждения мембран и ферментов является чрезмерная активация свободнорадикальных реакций и СПОЛ.


Эти реакции протекают в клетках и в норме, являясь необходимым звеном таких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и созревание клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. Реакции СПОЛ участвуют в процессах регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на энзимы, так и опосредованного — через изменения состояния мембран, с которыми ассоциированы многие ферменты.

Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксиданты) и подавляющих (антиоксиданты) этот процесс (схема 2). К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляемые соединения, индуцирующие сводные радикалы, в частности нафтохиноны, витамины А и D, восстановители НАДФН2, НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов и катехоламинов.

В реакции пероксидации могут вовлекаться соединения различного биохимического состава: липиды, белки, нуклеиновые кислоты. Однако ведущее значение среди них имеют фосфолипиды. Это определяется тем, что они являются основным компонентом мембран и легко вступают в оксигенные реакции.

Процесс СПОЛ условно можно разделить на три этапа:
1) кислородной инициации («кислородный» этап);
2) образования свободных радикалов органических и неорганических («свободнорадикальный» этап);
3) образование перекисей липидов и других соединений («перекисный» этап).

Исследования последних лет показали, что чрезмерная интенсификация свободнорадикальных и перекисных реакций является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при этом имеют следующие процессы:

1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, уменьшение содержания в них фосфолипидов, холестерина, жирных кислот. Это обусловливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и в связи с этим снижение активности белков и ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран;
2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментативные функции в клетке;
3) образование структурных дефектов в мембране — так называемых простейших каклов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов СПОЛ. В частности, накопление в мембране липидных гидроперекисей приводит их к объединению в мицеллы, создающие трансмембранные каналы проницаемости, по которым возможен неконтролируемый ток катионов и других молекул органических и неорганических соединений в клетку и из нее. Увеличение образования продуктов СПОЛ и параллельно с этим кластеров может привести к фрагментации мембран (этот процесс получил название детер-гентного действия продуктов СПОЛ) и к гибели клетки. Указанные процессы в свою очередь обуславливают нарушение важных для жизнедеятельности клеток процессов — возбудимости, генерации и проведения нервного импульса, обмена веществ, восприятия и реализации регулирующих воздействий, межклеточного взаимодействия и др.

В норме состав и состояние мембран модифицируются не только свободнора-дикальными липопероксидными процессами, но также мембраносвязанными, свободными (солюбилизированными) и лизосомальными ферментами: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под влиянием патогенных факторов их активность или содержание в гиалоплазме клетки могут значительно повыситься (в частности, вследствие развития ацидоза, способствующего увеличению выхода ферментов из лизосом и их последующей активации). В связи с этим интенсивному гидролизу подвергаются глицерофосфолипиды и белки мембран, а также ферменты клеток. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

В результате активации липопероксидазных реакций и гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты, лизофосфолипиды, в частности глицерофосфолипиды, фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины. Эти соединения получили название амфифильных в связи с их способностью проникать и фиксироваться в обеих (как гидрофобной, так и гидрофильной) средах мембран клеток (от греч. ampho — оба, два, двояко). При сравнительно небольшом уровне в клетке амфифильных соединений они, внедряясь в биомембраны, изменяют нормальную последовательность глицерофосфолипидов, нарушают структуру липо-протеидных комплексов, увеличивают проницаемость, а также меняют конфигурацию мембран в связи с «клинообразной» формой липидных мицелл. Накопление в большом количестве амфифилов сопровождается массированным внедрением их в мембраны, что, так же, как и их избыток гидроперекисей липидов, ведет к формированию кластеров и микроразрывов в них.

Потенцированию повреждения клеточных мембран в связи с торможением процессов обновления их компонентов и устранением дефектов в них способствует также расстройство энергетического «обеспечения» пластических процессов в клетке. Это обусловлено нарушением реакций репаративного ресинтеза поврежденных или утраченных липидных, белковых, липопротеидных, гликопротеид-ных и других молекул мембран, а также синтеза их заново. Значительные изменения физико-химического состояния мембран клеток могут быть обусловлены и модификацией конформации (пространственной структуры, формы) макромолекул белка, липопротеидов, гликопротеидов и других соединений. Причиной этому могут стать дефосфорилирование (деэнергизация) указанных молекул в основном в связи с нарушением процессов энергообеспечения клеток. При этом
наблюдается изменение вторичной и третичной структуры белков, конформации липопротеидов, а также подавление каталитической активности ферментов.

Повреждение мембран вызывает набухание клеток (в том числе и их органелл) в связи с их гипергидратацией. Значительное увеличение объема клеток и субклеточных структур (митохондрий, эндоплазматической сети, ядра и др.) обусловливает перерастяжение и нередко разрывы их мембран. Последнее является следствием увеличения осмотического и онкотического давления в клетках. Это в свою очередь обуловлено избытком в них гидрофильных молекул органических соединений (молочной, пировиноградной кислоты, альбуминов, глюкозы и др.), а также ионов.
Таким образом, видно, что повреждение мембран и ферментов клеток является одной из частых и главных причин нарушения жизнедеятельности клеток.

Нарушение генетической программы клетки и (или) механизмы ее реализации

Основными процессами, ведущими к изменению генетической информации клетки, являются:
♦ изменение биохимической структуры генов (мутации);
♦ депрессия патогенных генов (например, онкогенов);
♦ подавление активности жизненно важных генов (например, программирующих синтез ферментов);
♦ внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК, кодирующей патогенные свойства (например, ДНК онкогенного вируса, аномального участка ДНК другой клетки).
Помимо изменений в генетической программе важным механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы главным образом в процессе клеточного деления при митозе или мейозе. Данных о патологии мейоза (при развитии половых клеток) на сегодняшний день еще недостаточно. Это обусловлено, в частности, трудностью получения биопсийного материала из семенника или яичников.

Более разработаны вопросы патологии митоза. Выделяют три группы нарушения митоза:
1) изменения в хромосомном аппарате (сопровождаются изменением структуры и числа хромосом);
2) повреждение структур, обеспечивающих процесс митоза (формирование многополюсных или моноцентрических митозов, рассредоточение хромосом в метафазе, что является, в частности, следствием аномалии веретена;
3) нарушение деления цитоплазмы и цитолеммы (цитотомии) характеризуется преждевременной или задержанной цитотомией, а также отсутствием ее.

Действие на генетический аппарат клетки повреждающих факторов различного характера весьма высокой интенсивности может обусловить гибель ее.
К числу наиболее значимых процессов, вызывающих гибель клеток, можно отнести следующие:
1) разрушение структуры ДНК при прямом воздействии на нее сверхсильных патогенных агентов, чаще всего всего химического или физического характера (в частности, высоких доз ИИ, алкирующих агентов, свободных радикалов, гидроперекисей липидов);
2) расщепление ДНК гидролитическим путем при значительной активации нуклеаз (предшествующих или синтезирующихся de novo);
3) активация трансфераз, вызывающая деградацию ДНК посредством переноса остатка фосфорной кислоты от углеродного атома рибозы одного ее мо-нонуклеотида к другому, что сопровождается разрывом межнуклеотидной связи;
4) изменение структуры ДНК.

Существует мнение, что в клетках имеется специальная программа, реализация которой приводит к необратимой деструкции генетического материала и клеточной гибели. Считают, что программа гибели клетки связана с наличием в ее геноме специальных генов — «убийц». Эти гены сформировались на ранних этапах эволюции многоклеточных организмов для элиминации необратимо поврежденных и (или) патологически функционирующих клеток, представляющих реальную или потенциальную опасность для всего организма. При этом элиминированные клетки замещались нормальными в связи с делением соседних неповрежденных клеток. Это и обеспечивало стабильность структуры и жизнедеятельности тканей, органов и в целом многоклеточного организма как системы.

Наличие генетической программы гибели клеток объясняет многие феномены:
1) закономерную смену клеток в ходе эмбриогенеза;
2) физиологическую гибель «состарившихся» клеток как конечный этап их дифференцировки, необходимый для смены их «молодыми» клетками;
3) устранение поврежденных и (или) аномальных клеток, создающих угрозу существования целостного организма (например, опухолевых клеток!?).


Оцените статью: (8 голосов)
4.38 5 8

Cтатьи из раздела Патофизиология:


Общие компенсаторные механизмы при повреждении клетки
Повреждение клетки
Принципы и методы повышения устойчивости интактных клеток к действию патогенных факторов
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.