Ведущие звенья патогенеза атеросклероза

фото Ведущие звенья патогенеза атеросклероза
Атеросклеротическое перерождение сосудов во многом определяет пролиферация миоцитов сосудистой стенки, индуцируемая факторами клеточного роста тромбоцитов, активированных мононуклеаров, а также самих гладко-мышечных клеток. Термин «атеросклероз» описывает изменения сосудистой стенки при этом системном типовом патологическом процессе. Слово «атере» (греч.) означает «кашица» и указывает на образование в стенках сосудов кашицеобразных липидных отложений с их дальнейшим склерозированием и уплотнением.

По определению Всемирной организации здравоохранения: «Атеросклероз — это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающая накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)».
При гистологическом исследовании пораженных атеросклерозом участков сосудистой стенки выявляют характерное патологическое образование, атероскле-ротическую бляшку. Ее формируют липиды, лейкоциты, гладкомышечные клетки и межклеточное вещество интимы артерий. Образованию бляшки предшествует адгезия (прилипание) циркулирующих моноцитов и лимфоцитов к артериальному эндотелию с последующим локальным накоплением пенистых клеток. Необходимым условием адгезии является экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток адгезивных молекул (активация эндотелиальных клеток). Пенистые клетки представляют собой активированные мононуклеары, видоизмененные в результате эндоцитоза лицидов.
Некоторые липопротеины можно считать атерогенными, неатерогенными, а третьи антиатерогенными.

Под атерогенными следует понимать липопротеины, высокая коцентрация которых в плазме крови достоверно связана с развитием атеросклероза.


Поверхность макрофагов содержит рецепторы к липопротеинам очень низкой плотности и непостоянные рецепторы к измененным в результате окисления липопротеинам низкой плотности («рецепторы-мусорщики»). Предположительно активация мононуклеаров через связывание этих рецепторов с окисленными атерогенными липопротеинами ведет к активации субинтимальных мононуклеарных фагоцитов, в результате которой они приобретают способность к эндоцитозу липопротеинов.

В ранней стадии атеросклеротического поражения сосудистой стенки в ней выявляют липидные прожилки и пенистые клетки. Этот начальный этап формирования атеросклеротической бляшки вызывает возбуждение непостоянно присутствующих на клеточной поверхности макрофагов — рецепторов к окисленным липопротеинам низкой плотности (ацетил-рецепторы ЛПНП, «рецепторы-мусорщики»). Эти рецепторы обладают высоким сродством к окисленным липопротеинам низкой плотности («мусору»). Изменения липопротеинов низкой плотности в результате окисления, которое обусловливает их высокое сродство к «рецепторам-мусорщикам», включают:

1) трансформацию лецитина в составе липопротеинов в лизолецитин;
2) окисление холестерина;
3) рост отрицательного заряда и плотности липопротеинов;
4) снижение содержания в липопротеинах низкой плотности полиненасыщенных жирных кислот;
5) распад структурного апопротеина липопротеинов низкой плотности В-100 с высвобождением гистидина, лизина и пролина. Окисленные липопротеины служат хемоаттрактантами для макрофагов сосудистой стенки, одновременно являясь для них и объектом эндоцитоза.

Как результат патогенных межклеточных взаимодействий атеросклероз представляет собой патологические изменения стенок артерий большого и среднего диаметров, которые составляют и вызывают локальная аккумуляция в интиме липидов и мононуклеаров, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток, а также отложения вещества внеклеточного матрикса.


Патогенные межклеточные взаимодействия, приводящие к атеросклерозу, реализуются не только через действие факторов роста, но и в результате эффектов цитокинов-флогогенов, медиаторов воспаления и экспрессии адгезивных молекул.
Начальным этапом патогенеза атеросклероза как последовательности межклеточных взаимодействий является адгезия моноцита циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам с их последующей миграцией в интиму. При этом индукторы атеросклероза, окисленные (модифицированные) липопротеины низкой плотности, воздействуя на лейкоциты циркулирующей крови и эндотелиальные клетки, вызывают экспрессию на их поверхности адгезивных молекул. Так, лизофосфатидилхолин — элемент молекулы окисленных атерогенных липопротеинов — индуцирует экспрессию межклеточной адгезивной молекулы-1 на поверхности эндотелиальных клеток.

Известно, что атерогенные липопротеины оказывают на эндотелий прямые и непрямые влияния, повышающие экспрессию на их поверхности эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ).
Непрямой эффект атерогенных липопротеинов на рост экспрессии таких адгезивных молекул состоит в стимуляций паракринной секреции гладкомышечными клетками и мононуклеарными макрофагами сосудистой стенки. Адгезия лейкоцитов к сосудистой стенке служит первым этапом их проникновения в интиму. Там активированные моноциты секретируют ряд активаторов эндотелия и хемоаттрактантов, стимулирующих дальнейшую инфильтрацию очага атеросклеротиче-ского повреждения моноцитами и лимфоцитами из циркулирующей крови, Патогенное функционирование иммунокомпетентных клеток в качестве эффекторов атеросклероза указывает на участие в развитии атеросклероза иммунопатологической реакции.

Атеросклероз — это хроническое воспаление сосудистой стенки, протекающее с преобладанием пролиферативнго компонента.


Его основными клеточными эффекторами являются эндотелиоциты, моноциты циркулирующей крови, моно-нуклеарные фагоциты субинтимального слоя, гладкомышечные сосудистые клетки, активированные окисленными атерогенными липопротеинами или цитокинами-флогогенами.
Воспаление в очаге атеросклеротического поражения усиливает взаимосвязанное с ним локальное свертывание крови, которое могут вызвать сами атерогенные липопротеины. Так, атерогенный липопротеин содержит гликопротеин, связанный с полипротеином В. Идентичность структуры липопротеина строению плазминогена может обусловливать внутрисосудистый тромбогенез через конкурентное связывание рецепторов к плазминогену на поверхности эндотелиоцитов.

Атеросклеротическое перерождение сосудистой стенки начинается с образования прожилок атерогенных липопротеинов и пенистых макрофагов в сосудистой стенке. В данном начальном этапе формирования атеросклеротической бляшки особую роль играют мононуклеарные фагоциты сосудистой стенки, которые сами могут индуцировать окисление липопротеинов низкой плотности через высвобождение свободных кислородных радикалов и (или) активацию липооксигеназы.

Так как мононуклеары представляют собой эффектор единой системы иммунитета организма, то мы вправе предположить роль в развитии атеросклероза нервного эндогенного этиологического фактора, столь сильно меняющего состояние системы иммунитета, и ее макрофагального звена в частности. Кроме того, патогенный стресс как состояние, которое характеризует системная интенсификация свободнорадикального окисления липидов, может повышать уровень окисления липопротеинов низкой плотности и тем самым предрасполагать к атеросклерозу.

Пенистые клетки высвобождают ряд цитокинов, чье действие вызывает пролиферацию клеточных элементов, в особенности миоцитов гладкомышечных элементов сосудистой стенки.


Кроме того, цитокины активированных макрофагов активируют эндотелиоциты, что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала. Цитокины пенистых клеток активируют и нейтрофилы циркулирующей крови, что вызывает воспаление с полиморфонуклеарами в качестве его клеточных эффекторов. В результате в составе атеросклеротичсеской бляшки находятся пролиферирующие миоциты сосудистой стенки, агрегаты активированных тромбоцитов и других форменных элементов крови, активированные нейтрофилы и нити фибрина. Все это характеризует атеросклеротическую бляшку как очаг воспаления и локус тромбоза.

Макрофаги, окисленные липопротеины, ацетил-ЛПНП-рецепторы играют определяющую роль в индукции атеросклероза. В дальнейшем процесс образования атеросклеротической бляшки теряет связь с этими этиологическими факторами, то есть через патогенные межклеточные взаимодействия происходит его эндогенизация.
В 70-е годы были сформулированы основные положения теории атеросклероза, которую назвали теорией «реакция на травму». В соответствии с данной теорией, механическое и токсическое повреждение эндотелия обнажает субэндотелиальные структуры.
В результате обнажения субэндотелиальных структур происходит адгезия тромбоцитов к макромолекулам субэндотелиального слоя. Адгезия активирует тромбоциты, которые в активированном состоянии высвобождают вещества, стимулирующие тромбообразование: аденозиндифосфат, тромбин, фактор тромбоцитов III. Кроме того, активированные тромбоциты высвобождают фактор клеточного роста тромбоцитов.

Высвобождение факторов клеточного роста и тромбогенеза стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, повышает массу межклеточного матрикса, а также вызывает отложение фибрина и образование тромба в месте повреждения эндотелия, что и формирует атеросклеротическую бляшку.
Современные представления о патогенезе атеросклероза во многом повторяют теории «реакции на травму». При этом под травмой следует понимать не морфологический дефект эндотелия, а патогенное изменение функционального состояния эндотелиоцитов.
Функциональное состояние эндотелиальной клетки — это детерминанта образования вазоактивных веществ, строения межклеточного матрикса и секреции факторов клеточного роста на уровне стенки сосудов. Патогенное состояние эндотелиальной клетки как инициирующий момент патогенеза атеросклероза в основном обусловлено ее реакцией на взаимодействие с окисленными атерогенны-ми липопротеинами низкой плотности.
Образование окисленных атерогенных липопротеинов связано с образованием и высвобождением свободных кислородных радикалов. Воздействие свободных кислородных радикалов на атерогенные липопротеины приводит к появлению в их составе окисленных жирных кислот и фрагментации аполипопротеина В-100.

В результате таких изменений структуры липопротеина он перестает быть ли-гандом к рецепорам липопротеинов низкой плотности и связывается с «рецепторами-мусорщиками» на наружной клеточной поверхности эндотелиоцитов. Это активирует эндотелиальную клетку, которая в активированном состоянии начинает активно высвобождать свободные кислородные радикалы. Кроме того, в активированном состоянии эндотелиальная клетка высвобождает ряд биоактивных веществ, цитокинов, прокоагулянтов и факторов клеточного роста.

Гиперактивация эндотелиальной клетки через секрецию флогогенов вовлекает в воспаление мононуклеары сосудистой стенки, которые в активированном состоянии становятся клеточными эффекторами воспаления, которое и составляет в основном патогенез атеросклероза, обусловливая альтерацию сосудистой стенки и образование атеросклеротической бляшки. В активированном состоянии эндотелиальная клетка репрессирует на своей поверхности адгезивные молекулы. Это стимулирует адгезию мононуклеарных и полиморфонуклеарных фагоцитов к эндотелиоцитам как начальный этап преимущественно мононуклеарного воспаления, составляющего патогенез атеросклероза.


Оцените статью: (7 голосов)
4 5 7
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.