МЭН 2А (II) типа

фото МЭН 2А (II) типа
Синдром характеризуется наличием медуллярной карциномы щитовидной железы, феохромоцитомы (единичной, билатеральной или множественной) и гиперпаратиреоза. Описан в 1959 г. Джоном Сипплом.

Этиология и патогенез. Синдром МЭН 2А типа наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой степенью пенетрантности и варьирующей экспрессивностью. Вместе с тем в последние годы появились описания уже более 20 случаев так называемого семейного МЭН 2А типа.
Первопричина возникновения неоплазий неизвестна. Предполагают двуступенчатую модель формирования патологических проявлений МЭН 2А типа: генетически детерминированная мутация способствует возрастанию риска неопластических трансформаций, затем соматическая мутация приводит к возникновению собственно неопластического процесса в соответствующих структурах. Для наследственных опухолей необходима соматическая мутация параллельных аллелей.

Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Одним из первых проявлений синдрома МЭН 2А типа является медуллярная карцинома щитовидной железы, которая имеет длительный латентный доклинический период, характеризующийся С-клеточной гиперплазией с микроочагами медуллярного рака. На данном этапе развития заболевания методы топической диагностики (ультразвуковое исследование, КТ-, ЯМР-томография) часто малоэффективны. Одним из ранних клинических проявлений этой патологии может быть периодическая диарея. Полагают, что клинический период медуллярной карциномы при МЭН 2А типа варьирует у разных лиц от 3—5 до 10 лет.


При проведении нагрузочных тестов с пентагастрином, глюконатом кальция на данном этапе заболевания выявляется значительный подъем уровня кальцитонина в плазме крови на фоне нормального или незначительно повышенного базального содержания этого гормона.
Ранняя клиническая стадия медуллярной карциномы при МЭН 2А типа характеризуется наличием одного или нескольких пальпируемых узлоподобных образований в щитовидной железе (чаще в верхних полюсах) без регионарных и отдаленных метастазов. У 73—1/4 больных могут наблюдаться периодические поносы. Выявление рака щитовидной железы на данном этапе и выполнение тиреоидэктомии позволяют существенно улучшить прогноз заболевания.

Следующей по частоте патологией при МЭН 2А типа является феохромоцитома, ранним клиническим проявлением которой может быть умеренная транзиторная или постоянная гипертензия. Возраст больных, у которых диагностировали ранние стадии опухолей из хромаффинной ткани коры надпочечников при МЭН 2А типа, в 62% случаев был менее 40 лет.
Ранние клинические признаки гиперпаратиреоза при синдроме МЭН 2А типа заключаются в жалобах больных на отсутствие аппетита, незначительное снижение массы тела, подташнивание, неприятные ощущения в мезогастрии. Реже наблюдаются почечные колики в результате отхождения солей, мелких конкрементов. Может быть одновременным развитие С-клеточной гиперплазии щитовидной железы с микроочагами медуллярной карциномы, сопровождающейся гиперсекрецией кальцитонина, и гиперплазия (неоплазия) главных клеток паращитовидных желез, приводящая к гиперпродукции паратгормона.


Клиническая симптоматика гиперпаратиреоза зависит в некоторой степени от соотношения в организме этих гормонов, участвующих в регуляции кальциевого обмена и оказывающих противоположные метаболические эффекты.

Развернутая клиническая симптоматика. Картина развернутой симптоматики МЭН 2А типа отличается вариабельностью проявлений синдрома и различным прогнозом у больных членов одной семьи. В большинстве случаев этой патологии можно выделить следующие основные заболевания, составляющие указанный синдром.

Медуллярная карцинома щитовидной железы — самая частая патология у больных с МЭН 2А типа. Соотношение лиц мужского и женского пола — 1:1. Возраст пациентов при установлении диагноза лежит в пределах 30—40 лет. Большинство больных обращается за помощью тогда, когда, помимо узлового образования в одной или обеих долях щитовидной железы, пальпируются увеличенные плотные шейные лимфатические узлы. В 25% случаев больные жалуются на диарею. При большой распространенности процесса и наличии метастазов в переднее средостение, где они могут достигать размеров 5—10 см, появляются загрудинные боли, затруднение при вдохе, одышка при ходьбе и покое.
У 45% больных медуллярная карцинома при МЭН 2А типа метастазирует в легкие, у 35% — в печень, у 48% — в кости, у 6% — в мягкие ткани, у 3% — в мозг. Метастазы в позвоночник с интенсивными болями, расплавлением позвонков и компрессионными переломами, приводящими к повреждению спинного мозга и развитию параличей, — нередкое осложнение у больных с МЭН 2А типа.
По мере прогрессирования патологического процесса развивается раковая кахексия, возможны легочные кровотечения, печеночная желтуха.


При отсутствии лечения в III и IV стадиях быстро наступает летальный исход.

Феохромоцитома наблюдается в 70% случаев МЭН 2А типа, чаще — билатеральная, множественная, но может быть и единичной. Клиническая картина обусловлена избыточной секрецией катехоламинов. Основные симптомы заболевания: артериальная гипертензия, гиперметаболизм (повышенный основной обмен, тахикардия, потливость, диарея, похудание) и гипергликемия. Фео-хромоцитома у больных с МЭН 2А типа может протекать с постепенным повышением артериального давления, на фоне которого развиваются кризы, либо со стабильно высокой артериальной гипертензией без кризов. Возможен так называемый пароксизмальный вариант заболевания, когда артериальное давление резко повышается во время криза, но нормализуется в межприступный период.
Провоцировать приступ у больного могут эмоциональное и физическое напряжение, пальпация области надпочечников, резкие движения, переохлаждение, прием анестетиков. Продолжение кризов различное: от нескольких минут до 2—3 дней, их частота также варьируется — от одного в течение нескольких месяцев до 15 в день. Криз начинается внезапно, больного беспокоят головная боль, чувство страха, раздражительность, тремор, потливость, боль в области сердца, за грудиной, боли в поджелудочной области, мезогастрии.

Артериальное давление достигает 180—220/110—150 мм рт. ст. и выше. Завершается приступ так же внезапно, как и начался. Ар¬териальное давление возвращается к исходным значениям, бледность кожных покровов сменяется покраснением.


Отмечаются общая слабость, гиперсаливация, гипергидроз, выделение большого количества мочи с низкой относительной плотностью. У больных, особенно с частыми кризами, нарушается толерантность к углеводам, вплоть до развития сахарного диабета.
Во время криза могут наступить фибрилляция желудочков, острая сердечно-сосудистая недостаточность с отеком легких, геморрагический инсульт, что приводит к летальному исходу.
В случае злокачественных феохромоцитом наблюдается их метастазирование в печень, легкие, кости.
Гиперпаратиреоз регистрируется у 64% больных МЭН 2А типа. В его основе лежит гиперплазия, аденоматоз, неоплазия главных клеток паращитовидных желез. Соотношение лиц мужского и женского пола с данной патологией при МЭН 2А типа примерно одинаковое (1 : 1).

Клинические проявления гиперпродукции паратгормона при МЭН 2А типа порой даже смазаннее, чем при МЭН I типа, что связано с высокой концентрацией кальцитонина в крови, обладающего гипокальциемическим действием и секретируемого клетками медуллярной карциномы, которая имеет место у 90% лиц с МЭН 2А типа.
Больных могут беспокоить жалобы на общую слабость, подташнивание, боли в поджелудочной области, эпигастрии, депрессивные состояния, реже — почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов, солей. Течение гиперпаратиреоза при МЭН 2А типа отличается торпидным характером, отсутствием выраженного желудочно-кишечного синдрома. Не описано кист, гигантоклеточных опухолей костей. Выраженность диффузного остеопороза умеренная.


Гиперпаратиреоз при МЭН 2А типа не приводит к развитию гиперкальциемических кризов, наблюдаемых при первичном гиперпаратиреозе. Подобные состояния возможны при массивном метастатическом остеолитическом процессе в костях у больных с III, IV стадиями медуллярной карциномы, которая является слагаемым синдрома МЭН 2А типа.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз МЭН 2А типа вероятен в случае выявления у больного не менее двух слагаемых. Однако следует учитывать возможность поэтапного появления клинических проявлений гиперпаратиреоза, медуллярной карциномы, феохромоцитомы при данной патологии. Поэтому диагноз МЭН 2А типа может быть предположительным даже в случае диагностирования одного из перечисленных заболеваний у пациента с семейным анамнезом МЭН 2А типа. Чаще наблюдается сочетание медуллярной карциномы щитовидной железы и гиперпаратиреоза.
Описан случай сочетания карциномы щитовидной железы с РР-клеточным незидиобластозом, который рассматривается как вариант синдрома множественных неоплазий, занимающих промежуточное положение между 1-ми 2-м типом МЭН.
Генетический скрининг и наблюдение за родственниками больных с МЭН 2 А типа позволяют улучшить «прогноз данной патологии.

Медуллярная карцинома щитовидной железы. На доклиническом этапе диагностическим критерием данной патологии может быть выявляемый высокий подъем содержания кальцитонина в сыворотке крови в ответ на внутривенное введение пентагастрина (0,5 мкг/кг) или глюконата кальция (15 мг/кг) при умеренно повышенном (либо даже нормальном) исходном уровне этого гормона. Определение высоких значений концентрации кальцитонина в плазме крови (в норме менее 100,0 нг/л) всегда диктует необходимость проведения диагностического поиска медуллярной карциномы.
Для визуализации опухоли и ее метастазов используют сканирование, иммуносцинтиграфию, КТ-, ЯМР-томографию. Медуллярная карцинома обычно поражает обе доли и чаще локализуется в верхних полюсах щитовидной железы.
Для медуллярной карциномы характерно низкое накопление изотопов йода. С диагностической целью выполняют тонкоигольную биопсию, трепанобиопсию узловых образований с последующим цитологическим или гистологическим исследованием биоптата. Вспомогательное значение для диагноза имеет определение содержания в крови пептидов, генетически связанных с кальцитонином (соматостатина, производных проопиомеланокортина, бомбезина), что может отражать увеличенный секреторный потенциал С-клеток.

Определяется также повышение уровня тиреоглобулина (более 100—150 нг/мл), ракового эмбрионального антигена (РЭА).
Диагноз медуллярной карциномы наиболее вероятен, когда обнаруживают, помимо гиперкальциемии, узловое образование в одной или нескольких долях щитовидной железы (в том числе с метастазами в регионарные лимфатические узлы).
Дифференциальную диагностику медуллярной карциномы при МЭН 2А типа проводят со спорадическими случаями болезни, вариантами заболевания, сочетающимися с опухолями из β- и не-β-клеток поджелудочной железы. Тщательное генетическое обследование (наличие родственников с МЭН 2А типа, выявление аутосомно-доминантного наследования, дефектной хромосомы при выполнении рестрикционного анализа, диагностирование еще одного из заболеваний, составляющих МЭН 2А типа) позволяет верифицировать диагноз.

Гиперпаратиреоз. Диагноз данного заболевания при МЭН 2А типа основывается на тех же критериях, которые описаны для ги-перпаратиреоза в случаях МЭН I типа. Более мягкая клиническая симптоматика, торпидное течение заболевания, часто умеренная гиперкальциемия, а также выявление признаков сочетания с медуллярной карциномой (повышенного уровня кальцитонина либо парадоксального подъема его концентрации в ответ на введение пентагастрина или глюконата кальция) позволяют исключить диагноз первичного гиперпаратиреоза у обследуемого больного. Уровень общего кальция в крови может незначительно превышать верхнее значение нормы (2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,55—3,55 ммоль/л. Для уточнения генеза гиперкальциемии применяется проба с тиазидовыми диуретиками в дозе 1 г в сутки. При этом у здоровых лиц уровень кальциемии может превысить верхнюю границу нормы в 1-й день с последующей нормализацией на 2-й день, несмотря на продолжающийся прием гипотиазида. В случае же гиперпаратиреоза гиперкальциемия не снижается. Проба с индометацином в дозе 75—140 мг в сутки в течение 7 дней проводится для исключения вторичной гиперкальциемии при остеолитических метастазах злокачественных опухолей (нормализация гиперкальциемии).
При гиперпаратиреозе с исходными значениями гиперкальциемии более 3,25 ммоль/л нормализация данного показателя не наступает. В диагностических целях может использоваться фармакологический тест с гидрокортизоном в дозе 100—200 мг в сут¬ки в течение 10 дней. В случае вторичной гиперкальциемии при саркоидозе, миеломной болезни, лимфогранулематозе, лимфоме, метастазах злокачественных опухолей в кости содержание кальция снижается до нормальных значений. При гиперпаратиреозе за этот промежуток времени нормализация показателя не наступает. Содержание неорганического фосфора в крови при гиперпаратиреозе у больных с МЭН 2А типа часто менее 0,87 ммоль/л. Уровень паратгормона в плазме крови, определяемый радиоиммунологическим методом, превышает 1,9 тыс. нг/л (по С-концу). Суточная экскреция цАМФ с мочой обычно также повышена (бо¬лее 10 мкмоль в сутки). Содержание щелочной фосфатазы — более 92 ед./л.
Топическая диагностика гиперпаратиреоза при МЭН 2А типа часто малоинформативна. С целью визуализации паращитовидных желез используют КТ-, ЯМР-томографию, сканирование с 75 Se. Визуализация аденом паращитовидных желез возможна при размерах более 2—3 мм.

Феохромоцитома. Диагностическое значение в верификации диагноза феохромоцитомы при МЭН 2А типа, помимо выявления характерной клинической симптоматики с артериальной гипертензией и кризами, имеет определение концентрации норадреналина и адреналина в крови и величины их суточной экскреции с мочой в период криза и вне.

Лечение. У больных с синдромом МЭН 2А типа сначала удаляют феохромоцитомы (чаще выполняют двусторонние адреналэктомии), затем осуществляют экстирпацию щитовидной железы по поводу медуллярной карциномы с ревизией регионарных лимфатических узлов и паращитовидных желез. При наличии данных о латентном гиперпаратиреозе либо выявлении гиперплазии или аденомы паращитовидных желез выполняют паратиреоидэктомию.

Медуллярная карцинома. Основной метод лечения данной патологии при МЭН 2А типа — тиреоидэктомия (экстрафасциальное удаление всей железы). При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы выполняется операция Крайля (иссекается клетчатка шеи с внутренней яремной веной и грудино-сосцевидной мышцей). Проводится послеоперационная у-терапия в суммарной дозе 40 Гр (разовая доза 2 Гр).
В некоторых случаях осуществляется предоперационная γ-терапия в течение 5 дней укрупненными фракциями в суммарной дозе 20 Гр (разовая — 4 Гр). После операции контролируется уровень кальцитонина в крови. При его возрастании проводится сцинтигра-фия скелета с радиоактивным технецием пертехнетатом для выявления метастазов, КТ-, ЯМР-томография. (прежде всего, грудной клетки и области шеи).

Гиперпаратиреоз. Лечение хирургическое с обязательным удалением всех четырех паращитовидных желез. Симптоматическая коррекция гиперкальциемии проводится в дооперационном периоде (регидратация изотоническим раствором хлорида натрия с введением небольших доз лазикса).

Опухоли из хромаффинной ткани коры надпочечников. При наличии множественных феохромоцитом выполняется двусторонняя адреналэктомия. В случае солитарной опухоли — односторонняя. Однако у 3% больных в ближайшие после операции 10 лет приходится удалять оставшийся надпочечник в связи с развитием в нем опухоли из хромаффинной ткани.
Тщательная симптоматическая коррекция артериальной ги-пертензии проводится в предоперационном периоде. В этих целях используют α-адреноблокаторы (тропафен, регитин). В случае выраженной тахикардии их сочетают с β-адреноблокаторами (обзиданом, индералом).
Применяется также α-метилпаратирозин в дозе 1—2 г в сутки, который способствует некоторому уменьшению размеров фео-хромоцитомы, снижает уровень артериального давления, уменьшает содержание катехоламинов в крови.

Прогноз. Наличие двух таких тяжелых заболеваний, как медуллярная карцинома щитовидной железы и феохромоцитома, определяет серьезность прогноза синдрома МЭН 2А типа.
Десятилетняя выживаемость среди больных с медуллярной карциномой при МЭН 2А типа составляет 47—60%. Прогноз в значительной степени определяется стадией заболевания, особенно инвазией опухоли в мягкие ткани шеи, метастазированием в регионарные лимфатические узлы или наличием отдаленных метастазов. У женщин и больных моложе 40 лет прогноз несколько лучше.
Гистохимические характеристики опухоли и продукция ею нескольких гормонов (вазоинтестинального пептида, серотонина, кальцитонина) существенно не влияют на прогноз. Частота рецидивов выше у больных с высоким содержанием ДНК в клетках карциномы.
Прогноз ухудшается при сочетании у больного медуллярной карциномы и феохромоцитомы, особенно при кризовом течении последней, когда возрастает риск кровоизлияния в головной мозг, развития терминальных нарушений сердечного ритма, острой сердечной недостаточности.


Оцените статью: (11 голосов)
3.64 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.