Врожденная дисфункция коры надпочечников ч.2

Врожденная дисфункция коры надпочечников — заболевание, обусловленное генетическим дефектом ферментативных систем, участвующих в синтезе кортикостероидов, и сопровождающееся аномалиями полового развития и гиперандрогенией.

Этиология и патогенез. Причиной заболевания является врожденный, генетически обусловленный дефект ферментативных систем, контролирующий синтез кортикостероидов. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу при передаче по наследству мутантного гена и подтверждается семейственностью нарушений стероидогенеза.
В результате генетических нарушений возможно развитие дефицита 21-гидроксилазы, 3-β-дегидрогеназы, 11- β -гидроксилазы, 17-α-гидроксилазы, 18-гидроксилазы, прегненолонсинтетазы (десмолазы).
Врожденная дисфункция коры надпочечников выражается в недостаточности ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов; вызывает повышенное выделение аденогипофизом адренокортикотропного гормона, который стимулирует кору надпочечников, секретирующую при этом заболевании в основном андрогены.
При врожденной дисфункции коры надпочечников в результате действия рецессивного гена поражается один из ферментов.


Ввиду наследственного характера заболевания нарушение процесса биосинтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, и клиническая картина формируется в зависимости от генетического дефекта ферментной системы.
При дефекте фермента 20,22-десмолазы нарушается синтез стероидных гормонов из холестерина в активные стероиды (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недостаточности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов мужского пола. Если больные женского пола имеют нормальное строение внутренних и наружных гениталий, то у мальчиков при рождении имеются феминные наружные гениталии, отмечаются явления псевдогермафродитизма. Развивается так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные погибают в раннем детстве.

Дефицит 3-β-ол-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается клиническая картина синдрома потери соли. За счет частичного образования ДГЭА вирилизация организма у девочек выражена слабо.


У мальчиков из-за нарушения синтеза активных андрогенов наблюдается неполная маскулинизация наружных гениталий (черты наружного гермафродитизма). Чаще всего у новорожденных мальчиков бывают гипоспадия и крипторхизм, что свидетельствует о нарушении ферментов не только в надпочечниках, но и в тестикулах. Уровень в моче 17-КС бывает повышенным в основном за счет ДГЭА. Заболевание протекает тяжело. Отмечается большой процент смертности больных в раннем детстве.
Дефицит 17-α-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, что приводит к половому недоразвитию, гипертензии, гипокалиемическому алкалозу. При этой патологии секретируется большое количество кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона, что вызывает гипертонию и гипокалиемический алкалоз.
Умеренный дефицит фермента 21-гидроксилазы клинически проявляется вирильным синдромом (так называемая вирильная, или неосложненная, форма заболевания). Поскольку гиперплазированная кора надпочечников способна синтезировать адекватное количество альдостерона и кортизола, потеря соли этим предупреждается, и надпочечниковые кризы не развиваются.


Повышенная продукция андрогенов из ретикулярной гиперплазированной оны коры надпочечников приводит к развитию маскулинизации женщин и макрогенитосомии у мужчин независимо от наличия ли отсутствия солетеряющей формы заболевания. Вирилизация у больных женщин бывает очень выраженной.
При полном блоке фермента 21-гидроксилазы наряду с вирилизацией организма больного развивается синдром потери соли: резкая потеря натрия и хлоридов с мочой. Содержание калия обычно повышается в сыворотке крови. Солетеряющий синдром чаще всего проявляется уже в первые месяцы жизни ребенка и приобретает ведущее значение в клинической картине заболевания. В тяжелых случаях развивается острая надпочечниковая недостаточность. Рвота и диарея приводят к эксикозу. Без лечения такие дети, как правило, погибают в раннем детстве.
Дефект фермента 11-β-гидроксилазы приводит к увеличению количества 11-дезоксикортикостерона, обладающего высокой минералокортикоидной активностью, что вызывает задержку натрия и хлоридов. Таким образом, наряду с вирилизацией отмечается повышенное артериальное давление. При этой форме заболевания значительно увеличивается выделение с мочой 11-дезокси-кортизола (соединение «S» Рейхштейна).


Задержка соли при этом такая же, как при нарушении 17-альфа-гидроксилирования, и обусловлена синтезом ДОК.
При дефекте фермента 18-оксидазы, который необходим только для синтеза альдостерона, развивается солетеряющий синдром. Поскольку синтез кортизола не нарушен, нет стимула и для увеличения продукции прогестерона и, соответственно, синтеза ДОК. При этом не наблюдается гиперплазии ретикулярной зоны коры надпочечников и, соответственно, повышения продукции адреналовых андрогенов.
Таким образом, отсутствие фермента 18-оксидазы может привести только к дефициту альдостерона. Клинически это проявля¬ется тяжелым солетеряющим синдромом, при котором больные умирают в раннем детстве.
Описаны еще несколько форм, которые встречаются очень редко: форма с приступами гипогликемии и форма с периодическими этиохоланолоновыми лихорадками.

Патанатомия. У основной массы больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников имеет место гипертрофия коры надпочечников, степень выраженности которой зависит от пола больного, тяжести врожденного дефицита ферментов и от возраста, когда он проявился.
Средний вес надпочечников детей с классическим вариантом ВДКН от рождения до пубертата в 5—10 раз больше нормы и достигает более 60 г.


По внешнему виду эти надпочечники напоминают кору головного мозга, на разрезе их вещество бурого цвета. Микроскопически вся толща коры вплоть до клубочковой зоны образована компактными клетками с эозинофильной цитоплазмой с немногочисленными липидными каплями. Часть клеток содержит липофусцин. Иногда компактные клетки отделены от клубочковой зоны тонким слоем спонгиоцитов, богатых липидами. Они формируют наружную часть пучковой зоны. Степень ее выраженности зависит от уровня циркулирующего адренокортикотропного гормона: чем выше его концентрация, тем менее выражена наружная часть пучковой зоны. Клубочковая зона коры сохранна при вирильной форме врожденной дисфункции коры надпочечников (при легком дефиците фермента) и гиперплазирована при тяжелом дефекте, особенно резко (наряду с пучковой зоной) при солетеряющей форме ВДКН. Таким образом, при врожденной дисфункции коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы, имеет место гиперплазия сетчатой и клубочковой зон коры надпочечников, пучковая же зона большей частью гипопластична. В ряде случаев наблюдается формирование аденом и узлов в надпочечниках.

Аналогичные изменения в них наблюдаются у больных с гипертонической формой ВДКН, обусловленной дефицитом 11-бета-гидроксилазы. Дефект 3-бета-оксистероид дегидрогеназной энзимной системы довольно редкий, но часто фатальный. При нем поражаются и надпочечники, и гонады. Возможен также изолированный дефицит дельта-в-изомеразы в надпочечниках. Для надпочечников этих больных также характерна выраженная гиперплазия ее элементов с утратой спонгиоцитов.
Изменения в надпочечниках при дефекте 20,22-десмолазы сводятся к гиперплазии и переполнению клеток всех зон липидами, главным образом холестерином и его эфирами. Это так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников, или синдром Прадера. В патологический процесс вовлекаются и тестикулы. Еще с внутриутробного периода развития нарушается синтез тестостерона, в результате нарушается и маскулинизация наружных гениталий.
В настоящее время существует точка зрения, что вирилизирующие и феминизирующие опухоли коры надпочечников являются проявлением врожденной дисфункции коры надпочечников.
При гипертонической форме заболевания во внутренних органах отмечаются изменения, характерные для гипертонической болезни: гипертрофия левого желудочка сердца, изменения артериол сетчатки, почек, головного мозга. Известен случай развития АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза у больной с врожденной дисфункцией коры надпочечников на почве дефицита 21-гидроксилазы. При солетеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников специфические изменения возникают в почках: юкстагломерулярный аппарат гипертрофируется за счет гиперплазии и гипертрофии формирующих его клеток, в которых увеличивается число гранул ренина. Параллельно с этим происходит расширение мезангия за счет увеличения числа клеток и накопления в цитоплазме гранулированного материала. Кроме того, усиливается гранулированность интерстициальных клеток, являющихся местом синтеза простагландинов. У мальчиков с солетеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников формируются опухоли в тестикулах весом от нескольких граммов до нескольких сот граммов (у взрослых мужчин).
При заболевании в патологический процесс вовлекаются и яичники. Обычно они подвергаются однотипным структурным изменениям вне зависимости от того, были ли у больных спонтанные менструации или не были. Характерно утолщение и склерозирование белочной оболочки и истончение их коркового слоя. Изменения в яичниках вторичны, они связаны с избытком андрогенов в организме и с нарушением гонадотропной функции гипофиза.

Клиническая картина. В практике встречаются следующие основные формы заболевания.
1. Вирильная, или неосложненная, форма, характеризующаяся симптомами, зависящими от действия надпочечниковых андрогенов, без заметных проявлений глюкокортикоидной и минерало-кортикоидной недостаточности. Эта форма возникает обычно при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы.
2. Солетеряющая форма (синдром Дебре—Фибигера) связана с более глубоким дефицитом фермента 21-гидроксилазы, когда нарушается образование не только глюкокортикоидов, но и минера-локортикоидов. Некоторые авторы различают еще варианты солетеряющей формы: без андрогенизации и без выраженной вирилизации, которые обычно связаны с дефицитом ферментов 3-бета-ол-дегидрогеназы и 18-гидроксилазы.
3. Гипертоническая форма возникает при дефиците фермента 11-β-гидроксилазы. Помимо вирилизации, проявляются симптомы, связанные с поступлением в кровь 11-дезоксикортизола (соединения «S» Рейхштейна).
Чаще встречается вирильная форма. Главным патогенетическим механизмом, определяющим развитие всех симптомов, служит избыток андрогенов, образующихся в надпочечниках. Гиперпродукция андрогенов начинается в различные моменты внутриутробного периода, оказывая на плод вирилизирующее и анаболическое действия. Клинические симптомы зависят не только от степени и вида ферментного дефекта, но и от этапа развития зародыша к началу действия андрогенов. Кора надпочечников у плода начинает функционировать еще до окончательного формирования полового аппарата — с 9—12-й недели внутриутробного периода. Формирование внутренних половых органов обоего пола к этому времени уже закончено.

Определяют 5 степеней вирилизации наружных гениталий у девочек в зависимости от момента андрогенизации:
I степень — небольшая гипертрофия клитора без его вирилизации, с нормальным входом во влагалище, хорошим развитием малых и больших половых губ;
II степень — намечаются признаки вирилизации клитора (головка, кавернозные тела), большие половые губы увеличены, малые недоразвиты, вход во влагалище сужен;
Ш степень — формируется крупный клитор с головкой и крайней плотью, напоминающий половой член мальчика, большие половые губы мошонкообразные, имеется общее отверстие уретры и влагалища—урогенитальный синус, который открывается у корня клитора по типу мошоночной гипоспадии;
IV степень — клитор пенисообразный, с пениальной уретрой на нижней поверхности или под головкой, большие половые губы не отличаются от мошонки, они сращены по средней линии, складчатые, пигментированные;
V степень — пенисообразный клитор ничем не отличается от полового члена мальчика соответствующего возраста с отверстием уретры на конце головки, а в старшем возрасте определяется предстательная железа, гонады в толще мошонкообразных больших половых губ никогда не определяются.

Ввиду того что гиперпродукция андрогенов при врожденной дисфункции коры надпочечников начинается в пренатальном периоде, она влияет на организм уже с момента рождения: у девочек обнаруживают признаки ложного женского гермафродитизма, у мальчиков — увеличение полового члена. При V степени вирилизации наружные гениталии у девочек принимают вид мужских.
Для мальчиков характерна гиперпигментация кожи мошонки с рождения. Яички, как правило, соответствуют возрасту. Анаболический эффект андрогенов проявляется в интенсификации процессов синтеза белка, и дети рождаются крупными. Около 50% больных родились с массой тела более 3,6 тыс. г, из них 20% — более 4 тыс. г. Характерно ускорение роста больных детей начиная с 2—3 лет с постепенным изменением пропорций тела с 4—6 лет в сторону маскулинизации. Наряду с этим ускоряется созревание скелета, так что к 5—7 годам костный возраст опережает паспортный иногда в 2 раза. К 10—12 годам такие больные перестают расти вследствие раннего закрытия зон роста. Рост не леченных больных составляет от 121 до 160 см. С момента закрытия зон роста большинство детей отстают в росте от сверстников, что значительно угнетает их психику. Ввиду более длительного роста половых костей черепа и позвоночника создается впечатление непропорционального развития скелета: большая голова с грубыми чертами лица, длинное туловище и относительно короткие широкие конечности. Анаболическое влияние андрогенов на мышечную ткань вызывает ее усиленное развитие, что еще больше подчеркивает атлетическое телосложение: широкие мощные плечи, узкие бедра, мускулистые ягодицы, развитые грудные мышцы и мускулатура конечностей.
Гиперпигментация в области наружных половых органов, на кожных складках, ареолах сосков, вокруг анального отверстия, в местах трения одежды, на рубцах связана с избыточным выделением адрено-кортикотропного гормона и меланоцитстимулирующего гормона. С 5—б лет на коже лица и спины появляются acnae vulgares,
камедоны.

Характерно раннее половое оволосение — с 2—5 лет на лобке, через 1—3 года — в подмышечных впадинах. Ближе к пубер¬татному возрасту появляются гипертрихоз и гирсутизм — избыточное оволосение на конечностях и лице (усики, борода и бакенбарды).
Нередко больные 12—13 лет вынуждены бриться. К этому возрасту лобковое оволосение принимает вид ромба (по мужскому типу). Грубый голос, обусловленный гипертрофией голосовых связок, отмечается с 4—6 лет, но иногда и с первых лет жизни. С возрастом увеличение полового члена у мальчиков и гипертрофия с вирилизацией клитора у девочек прогрессируют. Часто возникают эрекции. У девочек пубертатного возраста не развиваются молочные железы, не появляются самостоятельно менструации.
При солетеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников у новорожденных также имеются симптомы внутриутробной гиперандрогенизации, однако более слабые, чем при вирильной форме. Ввиду нарушения синтеза не только глюко-кортикоидов, но и минералокортикоидов на первый план выступают клинические проявления нарушений обмена электролитов — усиленное выведение натрия и хлоридов и гиперкалиемия. Часто с первых дней жизни, реже на 4—5-й неделе, у ребенка возникает повторная рвота, иногда фонтаном, не всегда связанная с приеом пищи.

У некоторых детей заболевание проявляется только остановкой в приросте массы тела или повторными срыгиваниями. К рвоте может присоединяться жидкий стул, что приводит к обезвоживанию и быстрому похуданию ребенка; он обычно отказывается от груди. Эксикоз стремительно нарастает. Кожа приобретает землистый оттенок, становится сухой. Западает большой родничок, тускнеет взгляд. Появляются цианоз кожи вокруг глаз и рта, сухость губ и слизистых оболочек. Мышечная гипотония иногда сменяется судорогами. Без лечения наступает коллапс и при явлениях расстройства сердечного ритма больные обычно умирают. Основной причиной смерти служит нарушение водно-солевого баланса, чаще — гиперкалиемия. Только своевременная борьба с обезвоживанием, восстановление водно-солевого баланса введением дезоксикортикостерона, глюкокортикоидных препаратов и раствора хлорида натрия могут предотвратить смерть. Для всех больных с солетеряющим синдромом характерна повышенная потребность в соли. В связи с частой рвотой, дегидратацией и большой потерей белка дети с этой формой заболевания в течение первых месяцев жизни, иногда до 1 года, отстают в массе тела, реже и в росте. У девочек с солетеряющим синдромом вирилизация наружных гениталий такая же, как при вирильной форме, пигментация мошонкообразных половых губ сильнее. У новорожденных мальчиков половой член увеличен меньше, чем при вирильной форме, преобладает гиперпигментация мошонки и кожи вокруг анального отверстия.

Значительно реже встречается гипертоническая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, когда, кроме обычной вирилизации, имеются дефекты сердечно-сосудистой системы, обусловленные длительной артериальной гипертонией. Эту фор¬му нередко диагностируют поздно, уже при вторичных сосудистых изменениях.
У некоторых больных даже в раннем возрасте развиваются гипертонические кризы с кровоизлияниями в мозг, иногда с последующим гемипарезом. Тяжесть гипертонии, как правило, зависит не столько от возраста ребенка, сколько от выраженности дефекта биосинтеза гормонов коры надпочечников, т. е. количества выделяемых 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. Нередко (при позднем выявлении гипертонии) у больных есть вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. В моче иногда выявляют альбуминурию, лейкоциты, эритроциты, цилиндры. Артериальное давление обычно колеблется от 120/70 до 230/170 мм рт. ст.

Диагностике этого заболевания помогает тщательно собранный семейный анамнез: нарушения полового развития у родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, рано умершие новорожденные с неправильным строением наружных гениталий.
Рентгенологические методы включают рентгенографию кистей с лучезапястными суставами. С 2—3 лет устанавливают опережение скелетного созревания, причем в дальнейшем разница между паспортным и костным возрастом увеличивается, так что к 10—12 годам зоны роста, как правило, закрываются. Больным с врожденной дисфункцией коры надпочечников свойственна преждевременная кальцинация костно-хондральных соединений и ребер на рентгенограммах грудной клетки.


Оцените статью: (8 голосов)
4.5 5 8
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.