Гипофизотропные гормоны ч.1

фото Гипофизотропные гормоны ч.1
Известные в настоящее время гипофизотропные гормоны гипоталамуса делятся на гормоны, усиливающие (высвобождающие, рилизинг-гормоны) и угнетающие (ингибирующие) секрецию и высвобождение (выделение) соответствующих тропных гормонов передней доли гипофиза. Комиссия по биохимической номенклатуре Международного общества чистой и прикладной химии Международного биохимического общества (1974 г.) рекомендовала принять окончание «либерин» в названиях гормонов гипоталамуса, усиливающих высвобождение соответствующих тропных гормонов гипофиза (например, кортиколиберин), и окончание «статин» в названиях гормонов с ингибирующим эффектом (например, соматостатин).

Установлено существование таких гипофизотропных гормонов:
1) гормон, высвобождающий лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, — гонадолиберин (люлиберин);
2) кортикотропин-рилизинг-гормон — кортиколиберин;
3) соматотропин-рилизинг-гормон — соматолиберин;
4) гормон, угнетающий высвобождение гормона роста, — соматостатин;
5) пролактин-рилизинг-гормон — пролактолиберин, функцию которого выполняют, вероятно, тиролиберин и ВИП;
6) гормон, угнетающий высвобождение пролактина, — пролактостатин, роль которого выполняет дофамин;
7) тиротропин-рилизинг-гормон — тиролиберин;
8) гормон, высвобождающий меланоцитостимулирующий гормон, — меланолиберин;
9) гормон, угнетающий высвобождение меланоцитостимулирующего гормона, — меланостатин.
Существование 2 последних гормонов у человека окончательно не доказано.
Гипофизотропные гормоны секретируются нейронами, локализованными в различных областях гипоталамуса.


Так, паравентрикулярное ядро гипоталамуса содержит большое количество нейронов, секретирующих тиролиберин и кортиколиберин; дугообразное (аркуатное) ядро содержит нейроны, секретирующие соматолиберин и пролактостатин (дофамин); нейроны, секретирующие соматостатин, располагаются в передней гипоталамической области, а гонадолиберин — в предоптической области. Аксоны перечисленных нейронов заканчиваются в области срединного возвышения гипоталамуса, где начинается портальная система гипофиза, с помощью которой гипоталамус сообщается с передней долей гипофиза. Перечисленные химические медиаторы (гипофизотропные гормоны, моноамины), относящиеся к малым пептидам и биогенным аминам, высвобождаются из гипоталамических нейронов в систему портального кровообращения и, достигая клеток аденогипофиза, модулируют их специфическую активность.
Установлено, что нервные терминали (аксоны) нейронов гипоталамуса имеют здесь тесные контакты с первичным капиллярным сплетением, где и происходит высвобождение гипофизотропных гормонов в кровь и их транспорт портальной системой к гипофизу. Концентрация гипофизотропных гормонов в этой системе наивысшая по сравнению с их содержанием в общем кровотоке.

Кортиколиберин.


Кортитропин-рилизинг-фактор был первым из гипофизотропных гормонов, который был частично охарактеризован еще в 1955 г., однако лишь в 1983 г. была представлена полная химическая и клиническая его характеристика. Интересно, что для получения 1 мг этого гормона (такое количество необходимо для химической характеристики) исследователи фракционировали 500 тыс. гипоталамусов овцы. В последующие годы кортиколиберин был выделен и из гипоталамуса свиньи, крысы, других животных и человека. Этот пептид состоит из 41 аминокислотного остатка, имеющего мол. м. 4758, 14 ДА. Ген, ответственный за синтез кортиколиберина, локализуется на 8-й хромосоме. Основное количество кортиколиберина локализуется в гипоталамусе, однако он выявляется и в других отделах ЦНС, включая кору головного мозга и различные ядра, где он выполняет роль нейротрансмиттера, координируя ответ на различные стрессовые ситуации. В гипоталамусе кортиколиберин в основном выявляется в парвоцеллюлярных нейронах паравентрикулярного ядра, и нервные аксоны этих нейронов достигают срединного возвышения, где они контактируют с капиллярами портальной системы, и с током крови достигают клеток аденогипофиза.


Многочисленными исследованиями показано, что адреналэктомия, или гипофизэктомия приводит к увеличению содержания кортиколиберина в указанных областях гипоталамуса. Изучение структуры кортиколиберина, полученного из гипоталамуса различных животных, показало, что только кортиколиберин человека и крысы имеет идентичную структуру, которая включает следующую последовательность аминокислот: Ser-Gm-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-ArgGlu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-SerAsn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2. Критическим для сохранения биологической активности гормона является наличие карбоксильного остатка. Исследованиями различных авторов установлено, что фрагмент молекулы, содержащий 15—41 аминокислотный остаток, обладает биологической активностью гормона. Как и другие нейропептиды, кортиколиберин синтезируется из прогормона, включающего 196 аминокислотных остатков. Период полураспада кортиколиберина в плазме составляет около 60 мин. Кортиколиберин селективно увеличивает высвобождение АКТГ и других гормонов, производных общего предшественника-проопиомелпнокортина (ПОМК). Его влияние на усиление высвобождения АКТГ ингибируется глюкокортикоидами. При этом высокие дозы кортизола уменьшают и даже полностью прерывают его влияние на аденогипофиз. На мембранах кортикотрофов кортиколиберин комплексируется со специфическими высокоаффинными рецепторами, активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, который в свою очередь повышает активность цАМФ-зависимых протеинкиназ. Стимуляция высвобождения АКТГ наблюдается только в присутствии Са2+. Наблюдаемое при этом увеличение уровня внутриклеточного кальция может быть результатом повышения концентрации внутриклеточного цАМФ с последующим фосфорилированием белков кальциевых каналов.

Вазопрессин также способен стимулировать высвобождение АКТГ, но для этого требуются дозы, превышающие в тысячи раз дозы, оказывающие максимальный антидиуретический эффект. Вазопрессин и кортиколиберин оказывают синергическое влияние на секрецию АКТГ. Так, вазопрессин в 2—3 раза усиливает способность кортиколиберина высвобождать АКТГ (прямое потенцирующее действие). Проведенные исследования показали, что в нервных окончаниях срединного возвышения вазопрессин и кортиколиберин выявляются вместе, что свидетельствует о возможной их одновременной секреции при определенных условиях. Потенцирующее действие кортиколиберина на секрецию АКТГ, помимо вазопрессина, оказывают также адреналин и ангиотензин II. Как известно, вазопрессин осуществляет свое действие через ино-зитолфосфатную систему, а адреналин и ангиотензин II — через цАМФ. На мембранах клеток передней доли гипофиза выявлены высокоаффинные рецепторы к вазопрессину, которые фармакологически подразделяются на V2- (антидиуретические) и V,- (ва-зопрессорные) рецепторы.
Гипофизотропные нейроны, секретирующие кортиколиберин, локализуются в дугообразном, дорсомедиальном, вентромедиальном ядрах, но наибольшее их количество расположено в паравентрикулярном ядре. Аксоны этих клеток оканчиваются в области срединного возвышения, откуда через портальную систему гипофиза кортиколиберин достигает клеток аденогипофиза. Скорость биосинтеза и высвобождения кортиколиберина модулируется моноаминами. Так, адреналин, норадреналин, серотонин, ацетил-холин, глютамин, ангнотензин II, нейропептид Y и аспартамин стимулируют, а аргинин вазопрессин, g-аминомасляная кислота, вещество Р и опиоидные пептиды угнетают высвобождение кортиколиберина. Кроме того, холецистокинин, астринвысвобождающий пептид, предсердный Натрийуретический гормон также способны стимулировать высвобождение АКТГ.

Таким образом, кортиколиберин стимулирует синтез и высвобождение АКТГ посредством цАМФ и системы ФИФ2 (инозитолфосфатной системы), являющейся вторичным мессенджером вазопрессина. Повышение концентрации калия деполяризует клеточную мембрану, и в присутствии ионов кальция происходит высвобождение АКТГ. Это действие кортиколиберина не требует синтеза белка. Кроме того, кортиколиберин ускоряет биосинтез АКТГ de novo, и это влияние может быть угнетено пуромшдшом и актиномицином D.
Иммуннореактивный кортиколиберин и прокортикотропин-мессенджерная РНК (мРНК) выявляются и в различных органах, например, в мозговом слое надпочечника, печени, поджелудочной железе, спинном мозге, плаценте. Такой внегштоталамический «тканевый» кортиколиберин вызывает более продолжительное, чем гипофизотропный кортиколиберин, высвобождение АКТГ. Исследования показали, что у человека в период беременности уровень иммуннореактивного кортиколиберина увеличивается пропорционально сроку беременности, достигая его пика в период родов. После родов его содержание в крови быстро падает, достигая нормальных значений. Показано, что источником такого кортиколиберина является плацента и плацентарный кортиколиберин модулирует время наступления родовой деятельности посредством изменения чувствительности миометрия к окситоцину. Показано, что при этом не происходит одновременного повышения концентрации АКТГ и кортизола в крови, полагая, что это является следствием десенситизации гипофиза. Установлено, что отсутствие эффекта от повышенной концентрации кортиколиберина в крови в период беременности связано с одновременным увеличением содержания кортиколиберин-связьгоающего белка в сыворотке крови.

Разработанная ими специальная радиоиммунологическая методика для определения кортиколиберин-связьшающего белка позволила не только изучить динамику его секреции в период беременности, но и доказать, что введение кортиколиберина добровольцам-мужчинам приводило к повышению на 46 ± 9% кортиколиберин связывающего белка, что характерно для его уровня, наблюдаемого в конце беременности.
На функцию аденогипофиза оказывает влияние симпатическая нервная система. Принято считать, что это влияние осуществляется через гипоталамус. Как полагает Б. В. Алешин (1971 г.), симпатическим импульсам свойственно хотя бы частично оказывать специфическое действие непосредственно на переднюю долю гипофиза.

Соматолиберин. Соматотропинвысвобождающий фактор был выделен из гипоталамуса еще в 1964 г. Однако его химическая структура была установлена лишь в 1980-е гг., когда частично охарактеризовали пептид, изолированный из внегипофизарных опухолей больных, страдающих акромегалией, и обладающий способностью усиливать высвобождение СТГ. Химическая структура соматолиберина была установлена, когда из опухоли поджелудочной железы больного акромегалией был изолирован указанный полипептид. Молекула соматолиберина включает 44 аминокислотных остатка, причем биологическую активность проявляет ее часть с первыми 29 аминокислотными остатками. Пептид с 27 аминокислотными остатками полностью лишен биологической активности. В сыворотке крови и тканях соматолиберин присутствует в различных молекулярных формах. В опухоли из клеток островков поджелудочной железы больных акромегалией обнаружены пептиды, состоящие из 44,40 и 37 аминокислотных остатков. Ген, ответственный за синтез соматолиберина, локализуется на 20-й хромосоме. Следует указать, что вместо терминов соматотропинвысвобождающий гормон или соматолиберин был предложен термин соматокринин, но этот термин в настоящее время практически не используется. У человека основной формой соматолиберина, содержащегося в сыворотке крови, является полипептид, состоящий из 40, а в гипоталамусе — из 44 аминокислотных остатков. Синтетический соматолиберин у здоровых лиц селективно стимулирует секрецию СТГ, в то время как уровень инсулина, АКТГ, глюкагона и ряда других гормонов в крови при этом не изменяется.

Однократное введение соматолиберина приводит к более чем двадцатикратному повышению содержания СТГ в крови, которое снижается до исходного уровня в течение 3 ч. Имеются сообщения, что при этом может незначительно изменяться уровень пролактина в крови. В случае инфузии соматолиберина в течение нескольких часов после характерного подъема уровня СТГ выявляется его последующее снижение, что подтверждает его пульсирующую секрецию на протяжении суток. Период полураспада соматолиберина в крови составляет около 7 мин.
Исследования показали, что соматолиберин синтезируется в дугообразном (аркуатном) и вентромедиальном ядрах гипоталамуса. Аксоны нейронов указанных ядер оканчиваются в области срединного возвышения. Высвобождение соматолиберина стимулируется серотонином и норадреналином.
Стимулирующее влияние лимбической системы на секрецию соматолиберина осуществляется через вентромедиальное ядро гипоталамуса. Связь этого ядра с внегипоталамическими областями в отличие от его связи с областью срединного возвышения является катехоламинергйческой. Эндорфины стимулируют секрецию СТТ, увеличивая образование соматолиберина. Блокада а-адре-нергических рецепторов гипоталамуса предупреждает повышение уровня СТТ в сыворотке крови здоровых людей в ответ на гипогликемию, в то время как блокада β-адренергических рецепторов повышает реакцию СТГ на гипогликемию.
Показано, что очищенные препараты соматолиберина, комплексируясь с рецепторами, расположенными на мембранах соматотрофов, стимулируют секрецию СТГ посредством активирования аденилатциклазы и повышения количества цАМФ. Наряду с этим активируется фосфатидилинозитоловая система с последующим повышением фосфорилирования различных ферментов гормонально-рецепторного комплекса. Это стимулирующее влияние соматолиберина блокируется соматостатином и усиливается глю-
кокортикоидами.

Соматолиберин широко применяется в клинической практике. Так, проба с внутривенным введением соматолиберина применяется для изучения секреции гормона роста. Чаще используют однократное введение соматолиберина в дозе 50, 100 или 200 мкг (из расчета 1 или 3,3 мкг на 1 кг массы тела). Содержание СТГ в сыворотке крови повышается с 0,7—2,0 до 20—30 нг/мл, а максимальных показателей достигает через 15—30 мин. Соматолиберин применяется и для лечения больных нанизмом, обусловленным первичным поражением гипоталамуса и нарушением вследствие этого секреции СТГ.


Оцените статью: (11 голосов)
4 5 11

Cтатьи из раздела Эндокринология:


Гипоталамические нейротрансмиттеры
Гипоталамический синдром пубертатного периода
Гипофизотропные гормоны ч.2
Гипофизотропные гормоны ч.3
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.