Этиология и патогенез задержки роста, вызванной недостаточностью СТГ

фото Этиология и патогенез задержки роста, вызванной недостаточностью СТГ
Как видно из представленной классификации, причины, приводящие к нарушению секреции СТГ и задержке роста, многообразны. У большинства больных не удается выявить непосредственную причину нарушения секреции гормона роста. В отдельных случаях этиологическими факторами спорадического, или приобретенного, нанизма являются органические поражения гипоталамо-гипофизарной области (травмы, кровоизлияния, менингиты, глиомы, краниофарингиомы, менингиомы, ангиомы, сосудистые аневризмы, туберкулез, сифилис и др.).
Идиопатическая, или спорадическая, форма недостаточности СТГ — наиболее часто встречающаяся в клинике форма заболевания, на долю которой приходится 60—70% всех случаев задержки роста. Она может быть следствием изолированной недостаточности секреции СТГ или более часто сочетается с недостаточностью других гормонов передней доли гипофиза. Внедрение в клиническую практику компьютерной или MP-томографии позволило выделить случаи недостаточности секреции гормона роста, обусловленные разрывом (перерывом) ножки гипофиза. В этом случае нарушается физиологическая связь передней доли гипофиза с гипоталамусом, что выражается в нарушении функции аденопшофиза. Идентифицирована изолированная недостаточность секреции соматолиберина, которая может быть следствием уменьшения количества пептидергических клеток, секретирующих соматолиберин, или недостаточности функции нейротрансмиттерной системы, осуществляющей регуляцию его секреции и высвобождения в портальную систему гипофиза. Недостаточность секреции СТГ, вызванная указанными нарушениями гипоталамической области, ведет, естественно, и к недостаточному синтезу в печени ИФР, осуществляющих периферическое действие гормона.


Многочисленные публикации последних лет показывают роль различных травматологических факторов в развитии гипоталамической недостаточности СТГ. Одной из таких причин является родовая травма головы.

Тем не менее роды тазовым предлежанием также являются причиной недостаточности как на уровне гипофиза, так и гипоталамуса. Своевременная диагностика несоответствия объема головки плода и родовых путей и принятие решения о родоразрешении с применением кесарева сечения способствуют снижению родовой травмы. Эта тактика относится в равной мере и к родо-разрешению при тазовом предлежании плода.
Интересно, что у детей с идиопатической задержкой роста матери всегда ниже (рост в см) по сравнению с отцами. Это является большим фактором риска перинатальной травмы, а с другой стороны, не исключает генетической природы задержки роста, что может быть следствием 7,6 kb делеции внутри гена гормона роста.

Однако у значительной части больных заболевание является генетически обусловленным. Аутосомно-рецессивные формы изолированной недостаточности СТГ могут быть следствием делении гена СТГ (тип 1 А), для которой характерна задержка роста, отсутствие эндогенной секреции гормона роста и образование антител к экзогенному гормону роста. Последние блокируют анаболический и ростовой эффекты гормона роста. Считается, что эта форма заболевания является следствием полной пренатальной и постнатальной недостаточности эндогенной секреции СТГ. Больные с изолированной недостаточностью СТГ (тип 1А) являются в большинстве своем гомозиготами по делеции гена СТГ-1 (GH1), и при лечении гормоном роста у них выявляются антитела в высоком титре.


В последние годы описаны случаи задержки роста с наличием делеции GH1, но хорошо отвечающие на терапию гормоном роста. Делеция гена выявляется в 6,7; 7,0 и 7,6 килобазной части (kb), но чаще всего (около 75%) в области 6,7 kb. Установлено также, что полная недостаточность СТГ (тип 1А) может быть вызвана не только делецией, а дефектом гена GH1. Наряду с этим возможна делеция с одновременной «рамочной» мутацией в сигнальном пептиде кодирующей области. Кроме того, показано, что недостаточность секреции СТГ 1А типа может быть следствием мутации в 20-м кодоне гена СТГ, где происходит замена G на А При этом кодон триптофана (TGG) конвертируется в кодон остановки (TAD) СТГ-N сигнального пептида. Такая мутация способствует окончанию трансляции после 19-го аминокислотного остатка сигнального пептида, что приводит к отсутствию зрелого СТГ. Больные с наличием такой мутации являются гомозиготами с низким (неопределяемым) уровнем гормона роста в сыворотке крови и высоким содержанием антител к СТГ при лечении их гормоном роста.
При изолированной недостаточности СТГ 1Б типа содержание гормона роста в сыворотке крови снижено (но не отсутствует, как при 1А типе), имеется хороший клинический ответ на лечение гормоном роста и отсутствует образование антител к экзогенному СТГ. У больных с таким нарушением выявлены сплайсинговые мутации-G на С в 4-м интроне, что приводило к потере аминокислотных остатков со 103 по 126 в 4-м экзоне и изменению рамки, кодирующей 5-й экзон. Такая мутация описана в двух семьях из Саудовской Аравии.


Больные являются гомозиготами, хорошо отвечают на лечение СТГ. При этом отсутствует образование антител к экзогенному гормону роста.

Изолированная недостаточность СТГ 2-го типа характеризуется аутосомно-доминантным наследованием, и больные дети имеют одного родителя, страдающего настоящей патологией. Степень выраженности задержки роста у детей и родителей различна. Больные отвечают увеличением скорости роста на лечение соматотропином. Молекулярно-генетические исследования позволили выявить сплайсинговые мутации (Т на С в 3-м интроне), что приводит к потере аминокислотных остатков с 32 до 71 в молекуле СТГ. Больные являются гетерозиготами. Характерно низкое содержание СТГ в сыворотке крови, но повышение уровня СТГ в ответ на стимуляцию. Больные хорошо отвечают на лечение гормоном роста, и у них отсутствует образование антител на экзогенный СТГ.
Изолированная недостаточность СТГ 3-го типа характеризуется Х-сцепленным аутосомно-рецессивным наследованием заболевания и сочетается с гипогаммаглобулинемией (иногда с агаммагло-булинемией). Исследования показали, что при этом имеет место деления Xq21. 3 на q22 или Хр22. 3 или дублирование Xql3. 3 в q21. 2. Эти исследования показывают, что причиной изолированной недостаточности СТГ 3-го типа могут быть множественные локулы делеции на гене СТГ.
Семейная панпгаопитуитарная форма недостаточности СТГ характеризуется недостаточностью, помимо гормона роста, АКТГ, ФСГ, ЛГ или ТТГ. Описаны как аутосомно-рецессивные, так и Х-сцепленные формы.


Установлено, что причиной патологии являются мутации гена Pit-1, который активирует ген СТГ, ТТГ и пролактин. Характерным является сочетание низкорослости с различной степенью выраженности гипотиреоза вплоть до кретинизма и нарушения секреции пролактина в ответ на стимуляцию тиролиберином.
Клинически выраженная недостаточность СТГ может быть обусловлена высоким содержанием СТГ-связывающего белка в сыворотке крови. Описан семейный синдром низкорослости, сочетающейся с частичной резистентностью к гормону роста и очень высоким уровнем СТГ-связывающего белка в сыворотке крови. У трех лиц из одной семьи, имеющих выраженную задержку роста» СТГ-связывающая активность сыворотки превышала в 30—10 раз таковую, наблюдаемую у здоровых лиц. Как известно, высокоаффинный СТГ-связывающий белок сыворотки крови идентичен по аминокислотному составу внеклеточному домену мембранного рецептора к СТГ. Хотя точная роль СТГ-связывающих белков сыворотки крови до конца не ясна, тем не менее от их количества зависит скорость метаболического клиренса и деградации СТГ. Комплекс гормона роста с СТГ-связывающим белком является своеобразной формой резервуара СТГ. Видимо, синтез белка, связывающего СТГ, и рецептор СТГ кодируются одним геном, чем и обусловлена описанная семейная форма низкорослости.

Нанизм характеризуется повышенным уровнем иммунореактивного гормона роста в сыворотке крови и низким содержанием ИФР-1. У больных отмечается резистентность к вводимому гормону роста, и уровень инсулиноподобных факторов роста в сыво¬ротке крови не увеличивается в ответ на экзогенный СТГ.


Однако скорость роста у этих больных наблюдается при лечении их ИФР-1. Такая терапия наряду с ускорением роста приводит к уменьшению уровня гормона роста в сыворотке крови, показывая наличие интактной обратной связи в регуляции секреции СТГ. Для синдрома Ларона характерен аутосомно-рецессивный тип наследования.
В настоящее время установлено, что причиной заболевания является недостаточность или отсутствие рецепторов к гормону роста в печени и других периферических тканях при одновременном низком (или отсутствии) уровне СТГ-связывающего белка в сыворотке крови, вследствие чего экзогенное введение СТГ этим больным не восстанавливает нормальный синтез ИФР (соматомединов).

У части больных с задержкой роста и нормальным или повышенным уровнем СТГ в сыворотке крови присутствует секреция гормона роста, имеющего нормальную иммунологическую активность при отсутствии биологической его активности. Подтверждением этого являются многочисленные описанные в литературе случаи низкорослости. При лечении гормоном роста таких больных отмечается хороший клинический ответ (скачок роста) с повышением содержания ИФР-1 в сыворотке крови.
В определенном количестве случаев причиной низкорослости может быть недостаточность образования ИФР-1 при нормальном уровне ИФР-2, который, как известно, обладает незначительно выраженной биологической активностью. Установлено, что низкий рост пигмеев обусловлен именно этой патологией. Наиболее низкий рост имеется у эфиопских пигмеев, и у них при рождении рост достоверно ниже по сравнению с другими африканскими пигмеями.
Содержание гормона роста в сыворотке крови у пигмеев в пределах нормы, но уровень ИФР-1 значительно снижен. Особенно изменяется соотношение СТГ/ИФР-1 в пубертатный период, который в здоровой популяции характеризуется резким повышением уровня ИФР-1 в сыворотке крови, чем и обусловлено увеличение скорости роста. У пигмеев скорость роста детей в допубертатном периоде не отличается (кроме эфиопских пигмеев, скорость роста которых в детстве ниже) от скорости роста, наблюдаемой в других популяциях. Отсутствие в указанный период адекватного образования ИФР-1 в ответ на СТГ, видимо, и на половые стероиды обусловливает характерную для них низкорослость. Не исключено, что этот дефект связан с нарушением гена, ответственного за синтез ИФР-1, с вовлечением в процесс активаторов процессинга образования гормона.
Современные методы исследования позволили установить, что причиной низкорослости могут быть недостаточность или отсутствие рецепторов к ИФР-1 или дефект их на пострецепторном уровне.

Снижение или отсутствие связывания изотопных форм ИФР-1 в различных тканях свидетельствует о патологии рецепторов. О наличии пострецепторного дефекта в действии ИФР-1 свидетельствует нормальное связывание ИФР-1 фгоробластами при снижении или отсутствии поглощения аминокислот этими тканями.
Психосоциальный, или депривационнью нанизм, характеризуется выраженной задержкой роста, большим животом, задержкой полового развития, особенностями пищевого поведения. Такие дети часто собирают пищу по помойкам или выпрашивают у соседей, иногда пьют воду из лужи и даже из туалетного бачка. К счастью, такая трагическая ситуация встречается лишь у одного из нескольких детей семьи. При обследовании у таких детей выявляются транзиторный, или функциональный, гипопитуитаризм и, в частности, снижение секреции СТГ. При удалении ребенка из семьи (в санаторий или лесные школы) секреция гормона роста быстро восстанавливается до нормы. Наряду с этим описаны аналогичные случаи, когда задержка роста с транзиторным снижением уровня СТГ в крови имела место у детей при помещении их в интернаты и восстановление функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы происходило при возвращении их в семейную обстановку.


Оцените статью: (7 голосов)
4.29 5 7
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.