Заболевания, связанные с нарушением секреции пролактина

Пролактин человека представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 199 аминокислотных остатков (мол. м. около 23 кДа). Около 16% аминокислотных остатков пролактина имеют гомологию со структурой молекулы СТГ. Ген, ответственный за синтез пролактина, локализуется на 6-й хромосоме. Пролактин секретируется в лактотрофах передней доли гипофиза, которые составляют от 11 до 29% от всего клеточного состава аденогипофиза. Установлено, что в нормальном гипофизе содержится от 50 до 200 мкг пролактина (в среднем 100 мкг, т. е. почти в 50 раз меньше, чем СТГ). Гиперплазия лактотрофов и соответствующая гиперсекреция пролактина наблюдаются при беременности, первичном гипотиреозе, избытке эстрогенов. СТГ, пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген) имеют большую степень гомологии. Исследования, проведенные в последние годы, позволили разделить семейство СТГ-пролактин на две большие группы: семейство СТГ и семейство пролактина. Как уже отмечалось, гены СТГ и пролактина локализуются на различных хромосомах. У человека к семейству СТГ относятся 5 генов: собственно гипофизарный ген СТГ и 4 гена, которые экспрессируются в плаценте; хорионический соматомаммотропин А, В и L типа, а также СТГ-вариант или GH-V.


У животных выявляются 8—9 генов, имеющих отношение к пролактиноподобным пептидам (лактогены, комплексирующиеся с рецепторами пролактина, и нелактогены, не взаимодействующие с соответствующими рецепторами). У человека пролактин кодируется единственным геном, экспрессирующим в гипофизе. Однако было обнаружено, что лейомиомы матки (доброкачественные опухоли матки из гладкомышечных клеток) секретируют пролактин, идентичный по иммунологическим и хроматографическим характерстикам гипофизарному пролактину. Эти клетки способны экспрессировать ген пролактина, причем мРНК пролактина лейомиомы на 150 kb длиннее гипофизарной мРНК за счет дополнительного не-кодирующего экзона. Леупролид (агонист гонадолиберина) не ингибировал, а инсулин угнетал секрецию пролактина в культуре клеток лейомиомы. Это позволило авторам работы высказать предположение о том, что пролактин в матке действует как фактор роста для гладкомышечных клеток. На 22—28-й день менструаль¬ного цикла децидуальные клетки эндометрия секретируют про¬лактин. Пролактиновая кДНК, клонированная из децидуальной хорионической оболочки матки, почти идентична (за исключени¬ем четырех «немых» нуклеотидов) гипофизарному пролактину.

В крови пролактин находится в нескольких изоформах: основная, или мономерная, форма с мол.


м. 23 кДа, димерная—48—56 кДа и полимерная — 150 кДа. Считается, что димеры конвертируются в биологически активную мономерную форму. Полимерная форма пролактина обладает небольшой активностью, что объясняет отсутствие клинических признаков гипер-пролактинемии (нормальные менструации и отсутствие галактореи) у больных, в сыворотке которых определяется такая форма пролактина. Помимо этого, выявлена еще одна изоформа пролактина с молекулами меньше 16 кДа, которая образуется в молочной железе в результате воздействия кислых протеаз и освобождения одного дисульфидного мостика. Пролактин с молекулами меньше 16 кДа комплексируется рецепторами почек с высокой аффинностью, превышающей в 30 раз аффинность пролактина с молекулами меньше 23 кДа. Рецепторы к пролактину с молекулами меньше 16 кДа обнаружены в печени и ткани мозга. Выявлена также гликозилированная форма пролактина с молекулами меньше 25 кДа, которая составляет 15—25% от всего пролактина, а биологическая активность его всего 20—24% по сравнению с не-гликозилированной формой. В гипофизе и сыворотке крови иногда выявляется пролактин с молекулами меньше 21 кДа, представляющий собой сплайсинговую форму пролактина.

Выше отмечалось, что в период эмбрионального развития передней доли гипофиза вначале экспрессируется ген, ответственный за синтез Pit-1 белка, являющегося активатором гена СТГ, пролактина и ТТТ.


Мутация этого гена сопровождается недостаточностью СТГ, пролактина и ТТТ. Помимо Pit-1, в транскрипции гена пролактина участвуют эстрадиол, тиролиберин, глюкокортикоиды, дофамин, эпидермальный фактор роста и ряд вторичных мессенджеров, таких как цАМФ, ионы кальция и диацилглицерин.
Пролактин является единственным из гормонов передней доли гипофиза, который находится под тоническим ингибирующим влиянием гипоталамуса. Это ингибирующее действие обусловлено дофамином посредством стимуляции дофаминовых рецепторов, локализованных на лактотрофах. Идентифицировано 2 типа дофаминовых рецепторов: D1 и D2. Рецепторы D1 типа стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы D2 угнетают ее. Дофамин и его агонисты стимулируют 02-рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина. Назначение антагонистов D2 дофаминовых рецепторов, например домперидона или церукала (ме-токлопрамида), приводит к повышению концентрации пролактина в крови. Стимуляция высвобождения пролактина контролируется тиролиберином, ВИЛ и пептидом РНМ-27, который имеет близкую ВИП структуру.


Выше отмечалось, что ВИЛ, образующийся в клетках аденогипофиза, оказывает аутокринное или паракринное действие, участвуя в регуляции секреции пролактина. Кроме того, серотонин и особенно окситоцин стимулируют секрецию пролактина. Исследователи считают, что пролактинвысвобождающим фактором является предшественник вазопрессин-нейрофизина, представляющий собой гликопептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Другие исследователи утверждают, что основным пролактинвысвобождающим фактором является окситоцин.

Показано, что секреция пролактина в гипофизе выявляется на 5—7-й неделе эмбрионального развития, и с 20-й недели беременности содержание пролактина прогрессивно увеличивается. К концу беременности содержание пролактина в сыворотке крови плода достигает 150 мкг/л. По мнению большинства исследователей, такая гиперсекреция пролактина индуцирована эстрогенами матери. После родов концентрация пролактина в сыворотке крови снижается и к 4—6-й неделе после родов достигает уровня, наблюдаемого у взрослых. Как известно, в период беременности и у матери отмечается значительное повышение концентрации пролактина в крови, достигая уровня 200—320 мг/мл.


Пролактин в период беременности секретируется также плацентой, и его содержание в амниотической жидкости достигает высоких цифр. Концентрация пролактина в сыворотке крови взрослых женщин составляет 10—12 (до 20) мг/мл, у мужчин — ниже 10 мг/мл. Пролактин, как и другие гормоны, секретируется пульсирующим образом. В период сна секреция пролактина увеличивается (пик в середине сна) и снижается в течение дня, достигая минимальных значении к полудню. У человека секреция пролактина имеет четко выраженный пульсирующий характер на протяжении суток. Амплитуды высвобождения пролактина повторяются каждые 95 мин, т. е. 14 раз за 24 ч.
В период сна высота таких амплитуд наивысшая, а минимальная высота амплитуды — около полудня. Если при пролактиномах суточный ритм секреции пролактина исчезает, но пульсирующее высвобождение пролактина остается. Период полураспада пролактина в крови составляет 20—30 мин.

Биологическое действие пролактина многообразно. Исхода из локализации рецепторов к пролактину и данных по влиянию пролактина на обмен веществ все эффекты пролактина в организме подразделяют на 7 категорий в зависимости от влияния на:
1) репродукцию и лактацию;
2) водно-солевой обмен;
3) морфогенез и рост;
4) обмен веществ;
5) поведенческие реакции;
6) иммунорегуляцию;
7) эктодерму и кожу.
У низших животных пролактин принимает активное участие в поддержании осмотического равновесия в организме. Имеются данные, что у человека пролактин тоже играет важную роль в этом процессе, предупреждая избыточную потерю натрия и воды почками, т. е. является синергистом других гормонов» ответственных за поддержание водно-электролитного обмена в организме.
Как и СТГ, пролактин стимулирует анаболические процессы в организме, а у низших животных участвует в процессах роста и метаморфоза. Одним из основных свойств пролактина является его влияние на развитие молочных желез и лактацию. Вместе с эстрогенами яичника пролактин способствует росту молочных желез, и в период беременности уровень его в сыворотке значительно повышен. В настоящее время установлено, что на рост и развитие молочных желез в период беременности большое влияние (даже больше, чем пролактин) также оказывает хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген). Пролактин стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая синтез белков молока и других компонентов. Акт сосания уже через несколько минут приводит к повышению концентрации пролактина в сыворотке крови и снижению его содержания в гипофизе. Тот же эффект можно получить и при механической стимуляции молочной железы (отсасывании молока с помощью молокоотсоса). Стимуляция молочной железы приводит к значительному повышению уровня пролактина и у нелактирующих женщин с нормальным циклом. В период лактации, особенно в первые 6 недель после родов, имеется гиперпролактинемия, которая в течение нескольких месяцев достигает нормальных цифр. Для полноценной лактации необходимо присутствие эстрогенов, прогестинов, кортикостероидов и инсулина.

Пролактин является также лютеотропным гормоном, он поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона. Однако роль пролактина в поддержании функции желтого тела еще полностью не ясна. Некоторые исследователи считают, что значение пролактина для поддержания активности желтого тела состоит в том, что он обеспечивает достаточный уровень пула эфиров холестерина и предупреждает индукцию ферментов, которые принимают участие в катаболизме холестерина.
У некоторых животных (например, крыс) пролактин оказывает как лютеотропное влияние, так и спустя определенное время лютеолитическое действие (способствует разрушению и обратному развитию желтого тела).
Регуляция секреции пролактина осуществляется гипоталамусом в основном посредством дофамина и тиролиберина. Помимо этого, многие факторы внешней и внутренней среды значительно влияют на секрецию пролактина.
В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового сношения (у женщин), в период беременности, приема белковой пищи.
Среди многочисленных соединений, влияющих на уровне гипоталамуса на высвобождение пролактина, большое внимание уделяется ВИП. Концентрация этого гормона в области срединного возвышения гипоталамуса человека наивысшая по сравнению с другими областями ЦНС. Внутривенная инфузия ВИП у человека приводит к высвобождению пролактина. Более того, высвобождение пролактина в ответ на введение серотонина опосредуется через ВИЛ. В клетках передней доли гипофиза ВИЛ исключительно комплексируется с соответствующими рецепторами, локализованными на лактотрофах, приводя к повышению уровня аденилат-циклазы и цАМФ с последующим повышением высвобождения пролактина и транскрипции гена. Эпидермальный фактор роста также увеличивает транскипцию гена пролактина. Однако фактор роста фибробластов повышает чувствительность лактотрофов к ти-ролиберину. В течение многих лет обсуждаются вопросы патогенеза гиперпролактинемии, наблюдаемой при гипотиреозе, и большинство исследователей придерживаются того мнения, что это является следствием повышения уровня тиролиберина. Ревизия этих взаимоотношений позволяет считать, что состояние гипоти¬реоза не приводит к повышению высвобождения гипоталамического тиролиберина. Правда, недавно появились работы, показывающие, что транскрипция гена тиролиберина увеличивается при гипотиреозе. Гиперпролактинемия при гипотиреозе объясняется снижением высвобождения гипоталамического дофамина и снижением чувствительности, а возможно, и количества рецепторов к дофамину на лактотрофах.
Стимулируют секрецию пролактина также эстрогены, пероральные контрацептивы, гипогликемия, дофаминовые антагонисты (фенотиазины, метоклопрамид), серотонинергические агонисты (5-гидрокеитриптофан), адренергические ингибиторы (резерпин, а-метилдофа), опиаты (аналоги энкефалина, морфин). Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, как и гистамин, стимулирует высвобождение пролактина из гипофиза.

Секреция пролактина угнетается дофаминергическими агонистами (1-дофой, апоморфином, дофамином, бромокриптином), серотониновыми антагонистами (метизергид). Водная нагрузка снижает уровень пролактина в сыворотке крови на 50% и более и в отсутствие дофаминовых агонистов (1-дофы, парлодела) может использоваться в дифференциальной диагностике гиперпролактинемии.
Таким образом, действие пролактина в организме многообразно и некоторые его эффекты сходны с влиянием СТГ. Рецепторы к пролактину обнаружены не только в плазматических мембранах, но также в эндосомах, аппарате Гольджи. В печени и в молочной железе лактирующих крыс большая часть рецепторов к пролактину локализуется во внутриклеточных мембранах. У млекопитающих доказана локализация рецепторов к пролактину в следующих органах: молочной железе (в нормальной, опухолевой тканях, молоке), яичниках (клетки гранулезы, желтое тело), матке, плаценте, яичках (клетках Лейдига, сперматидах), придатках яичка, семенных пузырьках, простате (в нормальной и опухолевой тканях), печени, глазах (фоторецепторах сетчатки, хороидной оболочке, лимфатических и иммунных клетках (тимусе, тимоцитах, лимфоцитах, эритроцитах, нейтрофилах), ЦНС (гипоталамусе, черной субстанции, хороидном сплетении), надпочечниках, почках, кишечнике, островках поджелудочной железы. Как указано выше, гены, ответственные за синтез рецепторов к пролактину и СТГ, локализуются на 5-й хромосоме (5р13—14). В семью рецепторов СТГ/пролактина включают, кроме двух указанных, рецепторы к различным цитокинам (интерлейкин-2 или ИЛ-2; ИЛ-3; ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-6; ИЛ-7; гранулоцитарный колониестимулирую-щий фактор; гранулоцитарный макрофагальный колониестиму-лирующий фактор). Полагают, что имеется две подгруппы рецеп¬торов к пролактину: короткая и длинная формы (транскрипты 2,5—3 kb и 7,3 kb). Рецепторы к пролактину и СТГ, как и их мРНК, подвержены регуляции через концентрацию соответствующих гормонов. Если СТГ вызывает повышение количества (up-regulation) рецепторов как к СТГ, так и к пролактину, то пролактин стимулирует увеличение только своих собственных рецепторов. И наоборот, высокие концентрации этих гормонов вызывают снижение (down-regulation) количества рецепторов через уменьшение экспресии соответствующего гена.


Оцените статью: (10 голосов)
3.9 5 10
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.