Этиология и патогенез диффузного токсического зоба

Диффузный токсический зоб — аутоиммунное заболевание, которое развивается у лиц с наследственной предрасположенностью. По мнению одних авторов, он наследуется аутосомно-рецессивным, по мнению других — аутосомно-доминантным путем. Вероятнее всего, имеет место многофакторный (полигенный) тип наследования.
Длительное время к ведущим этиологическим факторам, вызывающим развитие этого заболевания, относили инфекцию и психическую травму. Предполагалось, что влияние ЦНС на повышение функции щитовидной железы опосредуется через гипоталамус и усиление секреции ТТГ. Однако нормальный или сниженный уровень этого гормона в сыворотке крови таких больных и нормальная гистологическая структура передней доли гипофиза (отсутствие гиперплазии тиротрофов) свидетельствуют о том, что повышенная функция щитовидной железы при этом заболевании обусловлена другим механизмом.
За последние 20—25 лет были получены экспериментальные и клинические данные, показывающие, что диффузный токсический зоб имеет аутоиммунные механизмы развития и относится к болезням, при которых выявляется иммунологическая недостаточность (диффузный токсический зоб, аутоиммунный тиреоидит и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, миастения (myasthenia gravis), ревматические заболевания, хронический гепатит, аутоиммунный орхит, неспецифический язвенный колит и др.).


У родственников лиц, страдающих заболеваниями щитовидной железы (диффузный токсический зоб, идиопатическая микседема, аутоиммунный тиреоидит), при обследовании выявляется повышение титра антител к различным компонентам щитовидной железы, а также антител к другим органоспецифическим антигенам (желудка, надпочечников, яичника и др.) по сравнению с лицами, не страдающими заболеваниями щитовидной железы. Генетические исследования показывают, что если один из монозиготных близнецов болен диффузным токсическим зобом, то для другого риск заболевания составляет 60%; в случае дизиготных пар этот риск равен лишь 9%.

Изучение антигенов гистосовместимости (HLA-антигенов) показало, что чаще всего диффузный токсический зоб сочетается с носительством HLA-B8. У больных с диффузным токсическим зобом ген HLA-B8 встречался почти в 2 раза чаще по сравнению с практически здоровыми лицами. В последующем эти данные были подтверждены и другими исследователями. Изучение локуса D в системе гистосовместимости у больных диффузным токсическим зобом показало, что наличие HLA-Dw3 и HLA-DR3 увеличивает риск заболевания в 3,86 и 5,9 раза соответственно по сравнению с наличием HLA-B8.


Исследования последних лет позволили установить наиболее частое сочетание диффузного токсического зоба с генами HLA.
При диффузном токсическом зобе в сочетании с офтальмо-патией выявлено увеличение частоты генов HLA-Bg, HLA-Cw3 и HLA-DR3. Носительство последнего сопряжено с увеличением относительного риска развития офтальмопатии в 3,8 раза.
Первой работой, показавшей иммунный генез диффузного токсического зоба, было сообщение Адамса и Пурвеса (1956 г.), которые установили, что у больных диффузным токсическим зобом в сыворотке крови содержится вещество, способное стимулировать функцию щитовидной железы белых мышей в течение более длительного времени, чем это наблюдается под влиянием ТТГ. За это его действие оно было названо ЛАТС (LATS — long-acting thyroid stimulator). Однако прошло более 5 лет, прежде чем этот факт привлек внимание клиницистов и физиологов и явился толчком к проведению многочисленных исследований по выяснению структуры ЛАТС, механизма его действия и наличия в сыворотке крови при различной патологии щитовидной железы.
Было установлено, что ЛАТС является иммуноглобулином с мол.


м. 150 кДа. Изучение уровня ЛАТС в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом показало, что повышенный уровень ЛАТС наблюдается лишь у 45—50%, а при сочетании диффузного токсического зоба с экзофтальмом и претибиальной микседемой — у 80—90%. Оказалось, что уровень ЛАТС в сыворотке крови не коррелировал ни с тяжестью тиреотоксикоза, ни с выраженностью офтальмопатии. Эти данные позволили усомниться в том, что только один ЛАТС ответствен за развитие диффузного токсического зоба, и стимулировали исследования, результатом которых в свою очередь явились новые методы определения тиреоидстимулирующих антител.

В основе всех существующих методов определения тиреоидстимулирующих антител лежит их способность комплексироваться с рецептором к ТТГ. Ген рецептора к ТТГ локализуется на 14-й хромосоме (14q31) и кодирует полипептид, состоящий из 764 аминокислот. Апопротеиновый код рецептора ill имеет мол. м. 84,5 KDa. Рецептор ТТГ имеет 7 трансмембранных фрагментов. Внеклеточный фрагмент рецептора способен комплексироваться с ТТГ и тиреоидстимулирующими антителами. Рецептор ТТГ является гликопротеидом, содержащим 30% углеводов и 10% нейраминовой кислоты, наличие которой необходимо для комплексирования ТТГ с рецептором.


Взаимодействие ТТГ с олигосахаридным компонентом рецептора вызывает конформационные изменения гормо¬на, ведущие к транслокации а-субъединины ТТГ внутрь мембраны с активацией G-белка, активации аденилатциклазы и последующих серий реакций, характерных для действия ТТГ. Кроме того, у человека ТТГ активирует фосфолипазу С-рецептора, результатом чего является повышение образования диацилглицерина и инозитол-трифосфата, являющихся также вторичными мессенджерами и принимающими участие в механизмах биологического действия ТТГ.
Механизм действия различных тиреоидстимулирующих антител и ТТГ на рецептор ТТГ в некоторых аспектах одинаков.
Стимулирующее действие ЛАТС, ЛАТС-протектора, стимулятора щитовидной железы человека опосредуется через повышение образования количества цАМФ и далее путем увеличения биосинтеза и высвобождения тиреоидных гормонов, т. е. через тот же механизм, который известен для действия ТТГ. Как показали исследования, тиреоидстимулирующие антитела не влияют на активирование фосфолипазы С, а только стимулируют аденилатцик-лазу и образование цАМФ. Тем не менее исследования на клетках яичника китайского хомячка с рекомбинантным рецептором ТТГ продемонстрировали, что в этих условиях тиреоидстимулирующие антитела активировали как аденилатциклазу, так и фосфолипазу С, вызывая такие же конформационные изменения рецептора, как и при действии ТТГ.

Иммуноглобулины, угнетающие связывание ТТГ с рецептором, выявляются у некоторых больных с аутоиммунной (отечной) офтальмопатией при эутироидном и гипотиреоидном состоянии.


Как указывалось выше, в отдельных случаях отсутствует взаимосвязь между уровнем антител к рецептору ТТГ и функциональной активностью щитовидной железы. Это несоответствие между уровнем тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов в крови и функциональным состоянием щитовидной железы, вероятно, можно объяснить наличием иммуноглобулинов, оказывающих как стимулирующее действие на функцию щитовидной железы, так и не обладающих такими свойствами. По этим свойствам антитела к рецептору ТТГ можно разделить на два типа: стимулирующие аденилатциклазу и не стимулирующие, которые, взаимодействуя со щитовидной железой, блокируют рецептор, и такая щитовидная железа становится рефрактерной к действию ТТГ. Такой тип антител (ТТГ-ингибирующий или ТТТ-антагонистический тип) приводит к снижению биосинтеза тиреоидных гормонов и разви¬тию гипотиреоза.

При диффузном токсическом зобе и, особенно, при аутоиммунном тиреоидите в щитовидной железе выявляется лимфоидная инфильтрация. Лимфоциты и плазматические клетки продуцируют антитела, часть которых взаимодействует с рецептором ТТГ, а возможно, и с другими структурами мембраны и лишь после этого — с рецепторами ТТГ. Только часть образовавшихся антител попадает в лимфатическое и кровяное русло. Выявляются они различными методами исследования.
Тиреоидстимулирующие иммуноглобулины принадлежат к классу G. При обработке протеолитическими ферментами этих антител удалось установить, какая часть молекулы отвечает за связывание ТТГ с рецепторами и какая — за стимулирующее действие на щитовидную железу.
К настоящему времени антиген, к которому при диффузном токсическом зобе образуются тиреоидстимулирующие антитела, не установлен. Однако показано, что образование тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов лимфоцитами, взятыми от больных диффузным токсическим зобом, стимулируется гомогената-ми нормальной щитовидной железы человека.
Таким образом, наличие в сыворотке крови больных различных тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов не объясняет полностью патогенез диффузного токсического зоба. Надо полагать, что в механизме его развития, помимо гуморального иммунитета, большое место занимают нарушения клеточно-опосредованного иммунитета.
Установлено, что при диффузном токсическом зобе значительно снижена супрессорная активность мононуклеарных клеток периферической крови, подобно тому как это имеет место у больных системной красной волчанкой. У больных аутоиммунным ти-реоидитом и раком щитовидной железы супрессорная функция лимфоцитов не была изменена по сравнению с группой практически здоровых лиц. Сниженная супрессорная функция лимфоцитов у больных с диффузным токсическим зобом не восстанавливается до уровня, наблюдаемого в группе практически здоровых лиц даже после достижения у них эутиреоидного состояния в результате применения тиреостатических препаратов. Эта сниженная активность Т-супрессоров является врожденным специфическим нарушением у лиц, предрасположенных к развитию этого заболевания.

В соответствии с теорией Вольпе (1978 г.), аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб) развиваются в организме, имеющем дефект в системе «иммунологического выживания». В этих условиях выживают и пролифери-руют Т-лимфоциты, возникающие в результате спонтанной мутации и обладающие способностью реагировать с органоспецифически-; ми антигенами (антигены щитовидной железы), т. е. появляются - форбидные («запрещенные») клоны Т-лимфоцитов. Это обусловлено снижением другой субпопуляции Т-лимфоцитов Т-супрессоров, количество которых у больных диффузным токсическим зобом снижено.
Некоторые из этих Т-лимфоцитов ведут себя как Т-помощники (хельперы) и, взаимодействуя с В-лимфоцитами, способствуют образованию ими органоспецифических антител. В одном случае такие подтипы Т- и В-лимфоцитов вовлечены в образование иммуноглобулинов, не оказывающих стимулирующего влияния на функцию щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит), в другом — в образование иммуноглобулинов, способных оказывать такое действие (диффузный токсический зоб).
Кроме того, Т-лимфоциты могут непосредственно участвовать в цитотоксических процессах (цитотоксические Т-лимфоциты) или продуцировать низкомолекулярные вещества — лимфокины, опосредующие иммунный ответ, например фактор, подавляющий миграцию лейкоцитов, секретируемый Т-лимфоцитами при условии повторного контакта их с антигеном, к которому ранее эти лимфоциты были сенсибилизированы. К лимфокинам относятся также и другие специфические белки: интерлейкины, интерферон, фактор некроза опухолей, которые принимают, как показано исследованиями последних лет, непосредственное участие в механизмах иммунного ответа.

Иммуноглобулины сыворотки крови больных диффузным токсическим зобом и офтальмопатией могут вызывать у экспериментальных животных экзофтальм в отличие от иммуноглобулинов больных, у которых диффузный токсический зоб протекает без офтальмопатии. Эти и другие данные послужили основанием для вывода о том, что диффузный токсический зоб и аутоиммунная (отечная) офтальмопатия являются двумя различными аутоиммунными заболеваниями, которые могут развиваться у одного и того же больного. Кроме того, антиген щитовидной железы больных диффузным токсическим зобом и антиген из ретроорбитальных мышц больных офтальмопатией в случае применения их в пробе на угнетение (ингибицию) миграции лейкоцитов проявляют себя по-разному.
Образующийся на мембране тироцита комплекс антиген — антитело — комплемент обладает цитотоксическими свойствами, что приводит к повреждению щитовидной железы. Клетки-убийцы (киллеры, К-клетки), взаимодействуя с клетками-мишенями, которые прореагировали с иммуноглобулинами, осуществляют деструкцию этих клеток. Возникает как бы замкнутая патологическая цепная реакция, конечным результатом которой является в одном случае диффузный токсический зоб, в другом — аутоиммунный тиреоидит.
Роль аутоиммунных механизмов в развитии диффузного токсического зоба подтверждается сочетанием заболевания с носительством антигенов HLA-B8, HLA-Dw3 и HLA-DR,, которые располагаются на шестой хромосоме рядом с геном, отвечающим за иммунореактивность организма.
Проведенные к настоящему времени многочисленные исследования по уточнению механизма патогенеза диффузного токсического зоба позволили получить данные, проливающие свет на патогенез диффузного токсического зоба, которые объясняют лишь отдельные звенья, но не весь механизм образования антител к рецептору ТТГ.
Как отмечалось выше, наличие врожденной недостаточности антигенспецифических Т-супрессоров создает нарушение равновесия между субпопуляциями Т-лимфоцитов и условиями, при которых происходит нерегулируемый синтез тиреоидстимулирующих антител.

Этому способствует нарушенная реакция угнетения миграции макрофагов и лимфоцитов, наблюдаемая у больных диффузным токсическим зобом.
Считается, что первичный дефект имеется в тиреоцитах, способных экспрессировать антигены II класса (HLA-DR), активируя таким образом Т-хельперы с последующим образованием тирео-идстимулирующих антител. Однако не исключено, что экспрессия генов HLA-DR является вторичной в ответ на образование лимфоцитами интерлейкина-2.
Еще в 1974 г. было высказано предположение о том, что первичное наличие антител (иммуноглобулинов) к антигенам щитовидной железы приводит к инициации- образования вторичных антител-антиидиотипических антител, которые комплексируются с рецептором ТТГ и оказывают стимулирующее влияние на функцию щитовидной железы. Такие антиидиотипические антитела, комплексируясь с рецептором ТТГ, опосредуют (осуществляют) связывание как ТТГ, так и тиреоидстимулирующих антител.
Инициации образования антител к рецептору ТТГ могут способствовать некоторые бактерии, в частности Yersinia enterocolitica, которая обладает способностью специфически комплексироваться с ТТГ. Было показано, что, помимо Yersinia enterocolitica, другие бактерии, например микоплазма, также имеют белковую структуру (ТТГ-подобный рецептор), которая способна комплексиро-ваться с ТТГ, что и инициирует образование антител к рецептору ТТГ. Не исключено, что перечисленные бактерии способны взаимодействовать с ТТГ-рецептором и инициировать образование соответствующих антител лишь при участии макрофагов и лимфокинов, секретируемых этими макрофагами.
В литературе, посвященной диффузному токсическому зобу, неоднократно подчеркивалась роль психической травмы, эмоционального стресса в развитии заболевания. Многолетние наблюдения позволили сформулировать представление о нейроциркуляторной дистонии как предстадии диффузного токсического зоба. Нейроциркуляторная, или вегетососудистая дистония является самостоятельным заболеванием, имеет ряд симптомов (раздражительность, общая слабость, быстрая утомляемость, сердцебиение и др.), которые присутствуют при легком тиреотоксикозе. Однако патогенетически это два самостоятельных заболевания. Более того, проведенные в различных странах эпидемиологические исследования не подтверждают того, что эмоциональный стресс может играть этиологическую роль в развитии диффузного токсического зоба.

И все же следует иметь в виду, что при стрессе повышается секреция гормонов мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадреналин), которые, как известно, увеличивают скорость синтеза и секреции тиреоидных гормонов. С другой стороны, стресс активирует гипоталамо-гипофизарную систему, усиливает секрецию кортизола, ТТГ, что может служить триггером — пусковым моментом в механизме развития диффузного токсического зоба. По мнению большинства исследователей, эмоциональный стресс участвует в развитии диффузного токсического зоба путем влияния на иммунную систему организма.
Установлено, что эмоциональный стресс приводит к атрофии вилочковой железы, снижает образование антител, уменьшает концентрацию интерферона в сыворотке крови, повышает предрасположенностъ к инфекционным заболеваниям, увеличивает частоту аутоиммунных заболеваний и рака.
Симпатическая нервная система, имеющая адренергические рецепторы на капиллярах, тесно соприкасающихся с мембранами фолликулов щитовидной железы, может принимать участие в изменении биогенных аминов или изменять отдельные белки, являющиеся компонентами мембраны. В организме с нарушенной иммунной системой такие повторные изменения могут вызывать различные аутоиммунные реакции.
Нельзя исключить роль различных вирусов, которые, взаимодействуя с белками мембраны тиреоцита и образуя иммунные комплексы, могут стимулировать синтез антител к макрокомплексу или, нарушая структуру белка отдельных участков мембраны, изменяют таким образом ее антигенные свойства.
Выше отмечалась роль микоплазмы и Yersinia enterocolitica в инициации образования антител к рецептору ТТЛ И в том, и в другом случае вирус или бактерии являются триггером аутоиммунной реакции. Патогенез диффузного токсического зоба представлен.


Оцените статью: (13 голосов)
4.08 5 13
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.